至元元年，唐其势阴谋不轨，事觉伏诛，其党答里及剌剌等称兵外应。脱脱选精锐与之战，尽禽以献。历太禧宗禋院使，拜御史中丞、虎符亲军都指挥使，提调左阿速卫。四年，进御史大夫，仍提调前职，大振纲纪，中外肃然。扈从上都还，至鸡鸣山之浑河，帝将畋于保安州，马蹶。脱脱谏曰：“古者帝王端居九重之上，日与大臣宿儒讲求治道，至于飞鹰走狗，非其事也。”帝纳其言，授金紫光禄大夫，兼绍熙宣抚使。
是时，其伯父伯颜为中书右丞相，既诛唐其势，益无所忌，擅爵人，赦死罪，任邪佞，杀无辜，诸卫精兵收为己用，府库钱帛听其出纳。帝积不能平。脱脱虽幼养于伯颜，常忧其败，私请于其父曰：“伯父骄纵已甚，万一天子震怒，则吾族赤矣。曷若于未败图之。”其父以为然，复怀疑久未决。质之直方，直方曰：“《传》有之，‘大义灭亲’。大夫但知忠于国家耳，余复何顾焉。”当是时，帝之左右前后皆伯颜所树亲党，独世杰班、阿鲁为帝腹心，日与之处。脱脱遂与二人深相结纳。而钱唐杨瑀尝事帝潜邸，为奎章阁广成局副使，得出入禁中，帝知其可用，每三人论事，使瑀参焉。
五年秋，车驾留上都，伯颜时出赴应昌。脱脱与世杰班、阿鲁谋欲御之东门外，惧弗胜而止。会河南范孟矫杀省臣，事连廉访使段辅，伯颜风台臣言汉人不可为廉访使。时别儿怯不花亦为御史大夫，畏人之议己，辞疾不出，故其章未上。伯颜促之急，监察御史以告脱脱。脱脱曰：“别儿怯不花位吾上，且掌印，我安敢专邪？”别儿怯不花闻之惧，且将出。脱脱度不能遏，谋于直方。直方曰：“此祖宗法度，决不可废，盍先为上言之？”脱脱入告于帝，及章上，帝如脱脱言。伯颜知出于脱脱，大怒，言于帝曰：“脱脱虽臣之子，其心专佑汉人，必当治之。”帝曰：“此皆朕意，非脱脱罪也。”及伯颜擅贬宣让、威顺二王，帝不胜其忿，决意逐之。一日，泣语脱脱，脱脱亦泣下，归与直方谋。直方曰：“此宗社安危所系，不可不密。议论之际，左右为谁？”曰：“阿鲁及脱脱木儿。”直方曰：“子之伯父，挟震主之威，此辈苟利富贵，其语一泄，则主危身戮矣。”脱脱乃延二人于家，置酒张乐，昼夜不令出。遂与世杰班、阿鲁议，候伯颜入朝禽之。戒卫士严宫门出入，螭坳悉为置兵。伯颜见之大惊，召脱脱责之。对曰：“天子所居，防御不得不尔。”伯颜遂疑脱脱，益增兵自卫。
六年二月，伯颜请太子燕帖古思猎于柳林。脱脱与世杰班、阿鲁合谋以所掌兵及宿卫士拒伯颜。戊戌，遂拘京城门钥，命所亲信列布城门下。是夜，奉帝御玉德殿，召近臣汪家奴、沙剌班及省院大臣先后入见，出五门听命。又召瑀及江西范汇入草诏，数伯颜罪状。诏成，夜已四鼓，命中书平章政事只儿瓦歹赍赴柳林。己亥，脱脱坐城门上，而伯颜亦遣骑士至城下问故。脱脱曰：“有旨逐丞相。”伯颜所领诸卫兵皆散，而伯颜遂南行。详见《伯颜传》中。事定，诏以马紥儿台为中书右丞相；脱脱知枢密院事，虎符，忠翊卫亲军都指挥使，提调武备寺、阿速卫千户所，兼绍熙等处军民宣抚都总使、宣忠兀罗思护卫亲军都指挥使司达鲁花赤、昭功万户府都总使。十月，马紥儿台移疾辞相位，诏以太师就第。
至正元年，遂命脱脱为中书右丞相、录军国重事，诏天下。脱脱乃悉更伯颜旧政，复科举取士法，复行太庙四时祭，雪郯王彻彻秃之冤，召还宣让、威顺二王，使居旧藩，以阿鲁图正亲王之位，开马禁，减盐额，蠲负逋，又开经筵，遴选儒臣以劝讲，而脱脱实领经筵事。中外翕然称为贤相。二年五月，用参议孛罗帖木儿等言，于都城外开河置闸，放金口水，欲引通州船至丽正门，役丁夫数万，讫无成功。事见《河渠志》。
三年，诏修辽、金、宋三史，命脱脱为都总裁官。又请修《至正条格》颁天下。帝尝御宣文阁，脱脱前奏曰：“陛下临御以来，天下无事，宜留心圣学。颇闻左右多沮挠者，设使经史不足观，世祖岂以是教裕皇哉？”即秘书监取裕宗所授书以进，帝大悦。皇太子爱猷识理达腊尝保育于脱脱家，每有疾饮药，必尝之而进。帝尝驻跸云州，遇烈风暴雨，山水大至，车马人畜皆漂溺，脱脱抱皇太子单骑登山，乃免。至六岁还，帝慰抚之曰：“汝之勤劳，朕不忘也。”脱脱乃以私财造大寿元忠国寺于健德门外，为皇太子祝釐，其费为钞十二万二千锭。