大学士明珠柄政，与余国柱比，颇营贿赂，权倾一时，久之为上所觉。琇疏劾明珠与国柱结党行私，详列诸罪状，并及佛伦、傅拉塔与辅等交通状，於是明珠等降黜有差。琇直声震天下。迁太常寺卿，再迁内阁学士。二十八年，复迁吏部侍郎，充经筵讲官，擢左都御史。疏劾少詹事高士奇与原任左都御史王鸿绪植党为奸，给事中何楷、修撰陈元龙、编修王顼龄依附坏法，士奇等并休致回籍。
未几，御史张星法劾山东巡抚钱鎯贪黩，鎯奏辨，因及琇尝致书嘱荐即墨知县高上达等，却之，遂挟嫌使星法诬劾，下法司讯。狱未具，琇疏言：“左都御史马齐於会讯时多方锻炼，必欲实以指使诬劾罪。”诏责琇疑揣。寻法司奏琇请讬事实，当夺官。上以琇平日鲠直敢言，改降五级调用。二十九年，吏部推琇通政司参议，上命改令予琇休致。江宁巡抚洪之杰以吴江县亏漕项，事涉琇，牒山东追琇赴质。时佛伦为山东巡抚，因劾琇违例逗留希进用，请夺官逮治；又劾琇世父郭尔印乃明季御史黄宗昌家奴，琇父郭景昌原名尔标，尝入贼党伏法，琇私改父名请诰封，应追夺。部议如所请，逮赴江宁勘治。坐侵收运船饭米二千三百馀石，事发弥补，议遣戍，诏宽之。
三十八年，上南巡，琇迎驾德州。既还京师，谕大学士阿兰泰等曰：“原任左都御史郭琇，前为吴江令，居官甚善，百姓感颂至今。其人有胆量，可授湖广总督，令驰驿赴任。”琇上官，疏言：“黄州、武昌二府兵米二万七千有奇，运给荆州、郧阳汛地，悬隔千里，輓输费不赀，请改折色。江夏等十三州县有故明藩产，田瘠赋重，数倍民粮，请一律减徵。江夏、嘉鱼、汉阳三县濒江地，水齧土陊，有赋无田者三百馀顷，请豁免。”皆允行。
三十九年，入觐，因奏言：“臣父景昌，即墨县诸生，有册可稽。邑匪郭尔标本无妻室，安得有子？不知佛伦何所据，诬臣并及臣父。”时佛伦为大学士，上诘之，以舛错对，命仍予诰轴。琇陛辞，奏请清丈地亩，并言湖南地广人稀，恐清丈后赋当差减。上问：“当减几何？”琇言：“当减十分之三。”上曰：“果益民，虽倍於此，亦不惜也！”寻条陈三事：一，严定筑堤处分；一，停造无用粮船；一，通融调补苗疆官吏。又疏禁徵赋诸弊政。上嘉其实心除弊，并允行。时红苗就抚，琇陈善后之策，请颁诏敕，令勒石永遵。
四十年，以病乞休，上曰：“琇病甚，思一人代之不可得，能如琇者有几人耶？”给事中马士芳劾湖广布政使任风厚久病，巡抚年遐龄徇庇不以闻。遐龄奏风厚实无病。风厚入觐，上见其未衰，因曰：“任风厚若不堪任使，郭琇岂肯徇庇耶？”未几，琇以病剧再疏求罢，仍慰留。黄梅知县李锦催科不力，琇委员摘印。锦得民心，民闭城拒之，乞留锦。御史左必蕃劾琇，部议当夺官，上以清丈未毕，缓之。
四十一年，镇筸诸生李定等叩阍奏红苗杀掠，总督、巡抚匿不以闻；而给事中宋骏业亦劾琇向骛虚声，近益衰废，持禄养痈。乃命侍郎傅继祖、甘国枢，浙江巡抚赵申乔往按。会琇报清丈毕，乞罢任。上责其清丈稽延，与前奏不合，行不顾言；并及匿报红苗杀掠与黄梅拒命事。琇自陈老病失察，请治罪。初红苗犯镇筸，游击沈长禄往剿，至大梅山，守备许邦垣、千总孙清俱陷贼，长禄私赎之归，讳不报；而副将朱绂报苗已就抚，琇据以入告。继祖等勘得状，琇与提督林本植并夺官。五十四年，卒。寻祀乡贤，并祀吴江名宦。
论曰：郝浴、杨素蕴秉刚正之性，抗论强藩，曲突徙薪，防祸未形，甘窜逐而不悔。郭琇抨击权相，有直臣之风，震霆一鸣，佥壬解体。盖由圣祖已悟其奸，而琇遂得行其志。然以浴之廉，蒙议於身后；素蕴居官爱民，不终於位；琇则横被诬陷，废置十年，始获申雪。得君如圣祖，犹不克善全，直道难行，不其然哉？