初，建炎御营使本以行幸总齐军政，而宰相兼领之，遂专兵柄，枢府几无所预。颐浩在位尤颛恣，赵鼎论其过。四年，移鼎为翰林学士、吏部尚书。鼎辞，且攻颐浩，章十数上，颐浩求去。除镇南军节度、开府仪同三司、醴泉观使，诏以颐浩倡义勤王，故从优礼焉。
奉化贼将琏乘乱为变，劫颐浩置军中，高宗以颐浩故，赦而招之。寻除江东安抚、制置大使兼知池州。颐浩请兵五万屯建康等处，又请王〈王燮〉、巨师古兵自隶。将之镇，而李成遣将马进围江州。乃驻军鄱阳，会杨惟忠兵，请与俱趋南康，遣师古救江州。贼众鏖战，颐浩、惟忠失利，师古败奔洪州。颐浩乞济师讨李成，高宗曰："颐浩奋不顾身，为国讨贼，群臣所不及，但轻进，其失也。"诏王〈王燮〉以万人速往策应。颐浩复军左蠡，又得阁门舍人崔增之众万余，军势复振。命〈王燮〉、增击贼，败之，乘胜至江州，则马进已陷城矣。朝廷命张俊为招讨使，俊既至，遂败马进。进遁，成以余众降刘豫。
诏以淮南民未复业，须威望大臣措置，以颐浩兼宣抚，领寿春府、徐庐和州、无为军。招降赵延寿于分宁，得其精锐五千，分隶诸将。张琪自徽犯饶州，有众五万。时颐浩自左蠡班师，帐下兵不满万人，郡人皇骇。颐浩命其将阎皋、姚端、崔邦弼列阵以待。琪犯皋军，皋力战，端、邦弼两军夹击，大破之。拜少保、尚书左仆射、同中书门下平章事兼知枢密院事。
二年，上自越州还临安。时桑仲在襄阳，欲进取京城，乞朝廷举兵为声援。颐浩乃大议出师，而身自督军北向。高宗谕颐浩、秦桧曰："颐浩治军旋，桧理庶务，如种、蠡分职可也。"二人同秉政，桧知颐浩不为公论所与，多引知名士为助，欲倾之而擅朝权。高宗乃下诏以戒朋党，除颐浩都督江、淮、荆、浙诸军事，开府镇江。颐浩辟文武士七十余人，以神武后军及御前忠锐崔增、赵延寿二军从行，百官班送。颐浩次常州，延寿军叛，刘光世歼其众；又闻桑仲已死，遂不进，引疾求罢。诏还朝，以知绍兴府朱胜非同都督诸军事。
颐浩既还，欲倾秦桧，乃引胜非为助。给事中胡安国论胜非必误大计，胜非复知绍兴府，寻以醴泉观使兼侍读。安国持录黄不下，颐浩持命检正诸房文字黄龟年书行。安国以失职求去，罢之。桧上章乞留安国，不报。侍御史江跻、左司谏吴表臣皆以论救安国罢，程瑀、胡世将、刘一止、张焘、林待聘、楼炤亦坐论桧党斥，台省一空，遂罢桧相。
颐浩独秉政，屡请兴师复中原，谓："太祖取天下，兵不过十万，今有兵十六七万矣。然自金人南牧，莫敢婴其锋。比年韩世忠、张俊、陈思恭、张荣屡奏，人有战心，天将悔祸。又金人以中原付刘豫，三尺童子知其不能立国。愿睿断早定，决策北向。今之精锐皆中原人，恐久而消磨，他日难以举事。"时盗贼稍息，颐浩请遣使循行郡国，平狱讼，宣德意。李纲宣抚湖南，颐浩言纲纵暴无善状，请罢诸路宣抚之名，纲止为安抚使。时李光在江东，与颐浩书，言纲有大节，四夷畏服。颐浩称光结党，言者因论光，罢之。时方审量滥赏，颐浩时有纵舍，右司郎官王冈持不可，曰："公秉国钧，不平谓何。"
颐浩再秉政凡二年，高宗以水旱、地震，下诏罪己求言，颐浩连章待罪。高宗一日谓大臣曰："国朝四方水旱，无不上闻。近苏、湖地震，泉州大水，辄不以奏，何也？"侍御史辛炳、殿中常同论其罪，遂罢颐浩为镇南军节度使、开府仪同三司、提举洞霄宫，改特进、观文殿大学士。五年，诏问宰执以战守方略，颐浩条十事以献，除湖南安抚、制置大使兼知潭州。时郴、衡、桂阳盗起，颐浩遣人悉平之。帝在建康，除颐浩少保、浙西安抚制置大使、知临安府、行宫留守。明堂礼成，进封成国公。
八年，上将还临安，除少傅、镇南定江军节度使、江东安抚制置大使兼知建康府、行宫留守。颐浩引疾求去，除醴泉观使。九年，金人归河南地，高宗欲以颐浩往陕西，命中使召赴行在。颐浩以老病辞，且条陕西利害，谓金人无故归地，其必有意。召趣赴阙，既至，以疾不能见，乃听归。未几，卒，赠太师，封秦国公，谥忠穆。
颐浩有胆略，善鞍马弓剑，当国步艰难之际，人倚之为重。自江东再相，胡安国以书劝其法韩忠献，以至公无我为先，报复恩仇为戒，颐浩不能用。时军用不足，颐浩与朱胜非创立江、浙、湖南诸路大军月桩钱，于是郡邑多横赋，大为东南患云。