云南南徼地与安南接，前总督高其倬疏言安南国界应属内地者百二十里，请以赌咒河为界。安南国王黎维祹奏辩，上命鄂尔泰清察。鄂尔泰请与地八十里，於铅厂山下小河内四十里立界，上从之，敕谕安南。六年，维祹表谢，上嘉其知礼，命复与四十里。旋讨擒东川法戛土目禄天佑、则补土目禄世豪；按治米贴土目禄永孝，论斩。永孝妻陆氏结倮儸为乱，檄总兵张耀祖讨之，攻克门坎山。师入，获陆氏。米贴平。广西八达寨侬颜光色等为乱，提督田畯不能讨。鄂尔泰遣兵往，侬杀光色以降。上命鄂尔泰总督云、贵、广西三省，发帑十万犒师。旋又抚贵州拜克猛、长寨、古羊等生苗百四十五寨。十月，万寿节，云南卿云见，鄂尔泰疏闻。
七年正月，命超授三等阿思哈尼哈番，云、贵两省巡抚、提督、总兵，文知县、武千总以上，皆加级。三月，令按察使张广泗率师攻贵州丹江鸡沟生苗，破其寨，种人悉降。上下九股、清水江、古州诸地以次定。下部议叙，鄂尔泰疏辞，而乞予曾祖图扪封典，俾昭忠祠位得改书赠官，列大臣之末，上允其请，仍命议叙。七月，招安顺、高耀等寨生苗及侬、仲诸种人内附。十月，云南赵州醴泉出，鄂尔泰疏闻。上褒鄂尔泰化民成俗，格天致瑞，寻加少保。八年五月，招黎平、都匀等寨生苗内附。鄂尔泰既讨定群苗为乱者，诸土司慑军威纳土，疆理其地，置郡县，设营汛，重定三省及四川界域，而诸土司世守其地，一旦归版籍，其渠诛夷、迁徙皆无幸。
属苗内愤奰，乌蒙倮最狡悍，总兵刘起元移镇其地，恣为贪虐。六月，禄鼎坤及其族人鼎新、万福遂纠众攻城，劫杀起元及游击江仁、知县赛枝大等，尽戕其孥。鄂尔泰疏闻，请罢斥，上慰谕之。乌蒙既陷，江外凉山、下方、阿驴，江内巧家营、者家海诸寨及东川禄氏诸土目皆起而应之，又令则补、以址诸寨要截江路，以则、以擢诸寨窥伺城邑，东川境内挖泥、矣氏、歹补、阿汪诸寨，东川境外急罗箐、施鲁、古牛、毕古诸寨，及武定、寻甸、威宁、镇雄所属诸夷，远近响应，杀塘兵，劫粮运，堵要隘，毁桥樑，所在屯聚为乱。鄂尔泰集官兵万数千人，土兵半之，分三路进攻：令总兵魏翥国攻东川；哈元生攻威宁，副将徐成贞副之；参将韩勋攻镇雄。翥国师行，土目禄鼎明遣行刺，被创，以总兵官禄代将。师进，焚苗寨十三。遣游击何元攻急罗箐，杀三百馀，降一百三十馀。游击纪龙攻者家海，破寨，尽歼其众。勋与苗兵遇於莫都，战一昼夜，破寨四，杀数百人。进攻奎乡，战三日，杀二千馀。元生、成贞自威宁攻乌蒙，射杀其渠黑寡、暮末，连破寨八十馀，击败其众数万，遂克乌蒙。鄂尔泰檄提督张耀祖督诸军分道穷搜屠杀，刳肠截脰，分悬崖树间，群苗詟栗。上奖鄂尔泰及诸将，以元生、成贞、勋为功首，发帑犒师。陇庆侯庶母二禄氏、四川沙马土妇沙氏以不从乱，给诰命，赉银币。於是苗疆复定。鄂尔泰令於云、贵界上筑桥，命曰庚戌桥，以年纪其绩也。
是岁，永昌边外孟连土司请岁纳厂课六百，鹤庆边外皦子请岁贡土物，鄂尔泰疏闻。上以边外野夷向化，命减孟连厂课之半。皦子入贡，犒以盐三百斤。九年，疏请重定乌蒙、镇远、东川、威宁营汛。别疏请兴云南水利，濬嵩明州杨林海，开垦周围草塘，疏宜良、寻甸诸水，耕东川城北漫海，筑浪穹羽河诸堤，修临安诸处工，暨通粤河道，皆下部议行。十年，召拜保和殿大学士，兼兵部尚书，办理军机事务。叙定苗疆功，部议进世职一等精奇尼哈番，上特命授一等伯爵，世袭。
师讨准噶尔，六月，命鄂尔泰督巡陕、甘，经略军务。九月，师破敌额尔德尼昭，鄂尔泰檄大将军张广泗遣兵截衮塔马哈戈壁，断敌北遁道。寻疏请屯田。十一年六月，还京师。入对，言准部未可骤灭，用兵久，敝中国，无益，上颇然之。
十三年，台拱苗复叛。上命设办理苗疆事务处，以果亲王、宝亲王、和亲王、鄂尔泰及大学士张廷玉等董其事。苗患日炽，焚掠黄平、施秉诸地。鄂尔泰以从前布置未协，引咎请罢斥，并削去伯爵。上曰：“国家锡命之恩，有功则受，无功则辞，古今通义。”允其请，予休沐，仍食俸。寻命留三等阿思哈尼哈番。
八月，世宗疾大渐，鄂尔泰仍以大学士与庄亲王允禄，果亲王允礼，大学士张廷玉，内大臣丰盛额、讷亲、海望同被顾命。鄂尔泰与廷玉捧御笔密诏，命高宗为皇太子。俄，皇太子传旨命鄂尔泰等辅政。世宗崩，宣遗诏以鄂尔泰志秉忠贞，才优经济，命他日配享太庙。高宗即位，命总理事务，进一等精奇尼哈番。乾隆二年十一月，辞总理事务，授军机大臣；又辞兼管兵部，上不许，加拜他喇布勒哈番，合为三等伯，赐号襄勤。迭主会试，充领侍卫内大臣、议政大臣、经筵讲官。