调山西，就迁布政使，署巡抚。疏请归化、绥远二城穀二万馀石搭放兵粮，以省采买、免红朽；又免土默特蒙古私垦罪，以所垦牧地三千馀顷，许附近兵民认耕纳租，岁六千馀两，增官兵公费；又太仆寺牧地苦寒，改徵折色，以便民除弊；皆下部议行。珪方正，为同僚所不便，按察使黄检奏劾读书废事。
四十年，召入觐，改授侍讲学士，直上书房，侍仁宗学。四十四年，典福建乡试。次年，督福建学政。濒行，上五箴於仁宗：曰养心，曰敬身，曰勤业，曰虚己，曰致诚。仁宗力行之，后亲政，尝置左右。五十一年，擢礼部侍郎，典江南乡试，督浙江学政。还朝，调兵部。五十五年，典会试。出为安徽巡抚。皖北水灾，驰驿往赈，携仆数人，与村民同舟渡，赈宿州、泗州、砀山、灵壁、五河、盱眙馀灾，轻者贷以粮种。筑决堤，展春赈，并躬莅其事，民无流亡。五十九年，调广东。寻署两广总督，授左都御史、兵部尚书，仍留巡抚任。嘉庆元年，授总督，兼署巡抚。珪初以文学受知，洎出任疆寄，负时望，将大用。和珅忌之，授受礼成，珪进颂册，因加指摘，高宗曰：“陈善纳诲，师傅之职宜尔，非汝所知也。”会大学士缺，诏召珪，卒为和珅所沮。以广东艇匪扰劫闽、浙，责珪不能缉捕，寝前命，左迁安徽巡抚。皖北复灾，亲治赈，官吏无侵蚀。三省教匪起，安徽亦多伏莽。珪曰：“疑而索之，是激之变。”亲驻界上筹防御，遍莅颍、亳所属，集乡老教诫之，民感化，境内迄无事。明年，授兵部尚书，调吏部，仍留巡抚任。
四年正月，高宗崩，仁宗即驰驿召珪，闻命奔赴。途中上疏，略曰：“天子之孝，以继志述事为大。亲政伊始，远听近瞻，默运乾纲，雱施涣号。阳刚之气，如日重光，恻怛之仁，无幽不浃。修身则严诚欺之界，观人则辨义利之防。君心正而四维张，朝廷清而九牧肃。身先节俭，崇奖清廉，自然盗贼不足平，财用不足阜。惟原皇上无忘尧、舜自任之心，臣敢不勉行义事君之道。”至京哭临，上执珪手哭失声。命直南书房，管户部三库，加太子少保，赐第西华门外。时召独对，用人行政悉以谘之。珪造膝密陈，不关白军机大臣，不沽恩市直，上倾心一听，初政之美，多出赞助。
寻充上书房总师傅，调户部尚书。诏清漕政，禁浮收。疆吏以运丁苦累，仰给州县，州县不得不取诸民，於是安徽加赠银，江苏加耗米，珪谓小民未见清漕之益，先受其害，力争罢之，令曹司凡事近加赋者皆议驳。长芦盐政请加增盐价，驳曰：“芦东因钱价贱，已三加价矣，且免积欠三百六十万两，馀欠展三年，商力已宽，无庸再议加价。”广东请滨海沙地升赋，驳曰：“海沙淤地，坍涨靡常，故照下则减半赋之。今视上、中田增赋，是与民计微利，非政体。且民苦加赋，别有涨地，将不敢报垦，不可行。”仓场请预纳钱粮四五十倍，准作义监生，驳曰：“国家正供有常经，名实关体要。於名不正，实必伤，断不可行。”凡驳议每自属稿，奏上，皆韪之。五年，兼署吏部尚书。
先是彭元瑞於西华门内坠马，珪呼其舆入舁之，为御史周栻所劾。寻有珪舆人殴伤禁门兵，忌者嗾护军统领讦之。诏：“珪素恪谨，造次不检，特申戒。”坐褫宫衔，解三库事，镌级留任。七年，协办大学士，复太子少保。寻兼翰林院掌院学士，晋太子少傅。九年，上幸翰林院，联句赐宴，御书“天禄储才”额刻悬院中，以墨书赐珪家。十年，拜体仁阁大学士，管理工部。上以是命遵高宗谕，遣诣裕陵谢。逾岁，年七十六，以老乞休，温诏慰留，赐玉鸠杖；命天寒，间二三日入直。
未几，召对乾清宫，眩晕，扶归第，数日卒。上亲奠，哭之恸。赠太傅，祀贤良祠，赐金治丧。诏：“珪自为师傅，凡所陈说，无非唐、虞、三代之言，稍涉时趋者不出诸口，启沃至多。揆诸谥法，足当‘正’字而无愧，特谥文正。又见其门庭卑隘，清寒之况，不减儒素。”命内府备筵，遣皇子加奠。启殡日，遣庆郡王永璘祖奠目送。逾年，上谒西陵，珪墓近跸路，遣官赐奠。高宗实录成，特赐祭，擢长子锡经为四品京堂。二十年，复因谒陵回銮，亲奠其墓，恩礼始终无与比。
珪文章奥博，取士重经策，锐意求才。嘉庆四年典会试，阮元佐之，一时名流搜拔殆尽，为士林宗仰者数十年。学无不通，亦喜道家，尝曰：“朱子注参同契，非空言也。”
论曰：君子小人消长之机，国运系焉。王杰、董诰、朱珪皆高宗拔擢信任之臣，和珅一再间沮，卒不屈挠。一旦共、驩伏法，众正盈朝，摅其忠诚，启沃新主，殄寇息民，苞桑永固。天留数人，弼成仁宗初政之盛，可谓大臣矣。