杭州知府王有龄最为桂清倚用，擢权运、臬两篆，为通判徐徵讦控。桂清覆奏，辞悻悻，被诘责。遂以病乞罢，诏慰留之。会两江总督怡良解职，文宗以筹饷事重，难其人，大学士彭蕴章荐桂清饷徽军无缺，可胜任。七年春，命以二品顶戴署两江总督，寻实授。力荐王有龄，擢任江苏布政使，专倚饷事。江宁久为贼窟，总督驻常州，军事由将军和春主之，而提督张国樑为帮办，前督怡良但任运馈而已。桂清屡疏陈方略称旨，谕饬和春和衷商酌。是年冬，克镇江，以济饷功，加太子少保。十年春，又因克九洑洲，晋太子太保。桂清意气发舒，倚畀益重，甚负时望。
大军屡捷，合围江宁，贼势窘蹙，四出求援。伪忠王李秀成乃谋窜浙，分大军之势，由安徽广德径趣杭州。仓猝城陷，惟将军瑞昌守驻防内城未下，诏促桂清、和春遣军速援。於是檄提督张玉良率兵驰赴，至则内外夹击，贼遽走。临安、孝丰、安吉诸城相继复。诏嘉桂清功，予优叙。时贼已围金坛，陷江阴，遣总兵马得昭、熊天喜、曾秉忠，副将刘成元水陆分路御贼，兵分益单。贼乃合众十馀万出建平、东坝，一由东坝趋江宁，一由溧阳窥常州，桂清闻之，几失所措。会马得昭、周天孚分援苏、常，贼已趋金坛，陷句容。句容为大营后路，自此隔绝。张玉良回军抵常州，和春飞檄调援大营，桂清留勿遣，复调马得昭，亦莫之应。王有龄已擢浙江巡抚，贻书桂清戒勿离常州一步，且曰：“事棘时危，身为大臣，万目睽睽，视以动止。一举足则人心瓦解矣。”盖规之也。
会大雨雪，大营兵冻馁，索饷不得，乃譟乱，相率尽溃。和春、张国樑退守丹阳。桂清疏陈：“丹阳以上军务，和春、张国樑主之；常州军务，臣与张玉良主之。”部署稍定，即进规溧阳，而贼已迳犯丹阳，国樑死之，和春奔常州，桂清大惊。总理粮台查文经等希其意，请退保苏州。桂清即疏陈军事付和春，自驻苏州筹饷。将行，常州绅民塞道请留，从者枪击，死十馀人，始得脱。张玉良留守，寻亦走。士民登陴，数日城陷，屠焉。桂清至苏州，巡抚徐有壬拒勿纳，疏劾其弃城丧师状。和春退至无锡，伤殒。桂清讬言借外兵，遂之上海。苏州亦陷，有壬殉之，遗疏再劾桂清，诏褫职逮京治罪。
会各国联军犯京师，车驾幸热河，迁延两年。王有龄及江苏巡抚薛焕皆其故吏，叠疏为乞恩，不许。言官数劾奏，同治元年，始就逮下狱，谳拟斩监候。大学士祁俊藻等十七人上疏论救，尚书李棠阶力争，谳乃定。桂清援司道禀牍为词，下曾国藩察奏。国藩疏言：“疆吏以城守为大节，不宜以僚属一言为进止。大臣以心迹定罪，不必以公禀有无为权衡。”是冬，遂弃市。
桂清由侍从出任疆事，才识明敏。在两江值英吉利构衅，迭陈应付之策。偕大学士桂良等议税则，多中肯綮，亦不能尽用其言。晚节败裂，误国殄民，虽廷议多有袒之者，卒难挠公论云。
论曰：陆建瀛、何桂清皆以才敏负一时之望，膺江表重寄。建瀛当军事初起，不能预有规画，临事仓皇。桂清无料敌之明，又失效死之节。二人者身名俱陨，罪实难辞。青麟受事於危急之秋，艰难支拄，终以越境被诛，论者犹有恕词焉。