时粤、捻合扰颍州，命昶熙出境会剿。昶熙兵仅五千，且无马队，疏请调总兵李续焘等募精壮六千来豫，以厚兵力，如所请行。上复敕西安将军托明阿选西安马队一千赴豫。
同治元年春，亳捻刘大渊纠党趋河南，昶熙在省闻警，驰至杞县，贼已围城，会僧格林沁军自山东进至，败贼许冈，昶熙会所部合击之，克复所占民圩，斩馘逾万，馀贼引去。檄诸路团勇截杀之，还驻归德，扼贼归路。四月，会同僧军合击金楼教匪杨玉骢，尽歼其众，授礼部侍郎，仍命督团剿贼，归僧格林沁节制。赴汝宁督兵团剿陈大喜诸匪，克正阳，收寨、圩多处。二年，诛贼首张凤林、张福林，克邢集、尚店贼巢，陈大喜窜湖北，汝宁、陈州所属踞贼，歼除殆尽。调吏部。亳捻犯陈州，为官军所扼击，四窜。昶熙屯鹿邑，尽平亳北贼寨。
是年冬，苗沛霖伏诛，淮北肃清。诏：“昶熙部勇原助兵力所不足，今兵力足敷应用，饬散遣归农。”命昶熙回京供职。会陈大喜勾结苗练馀党趋汝南，陷正阳、信阳、新蔡、息县各民寨，乃暂留剿贼。三年，进屯息县，擒诛捻首赵国良、徐文田十馀名，尽复诸寨。十一月，僧格林沁败陈大喜、张总愚於光山，贼西窜，偪南阳。昶熙调张曜回屯唐县，知府汤聘珍扼宛南。四年，僧格林沁战殁曹州，诸军并被谴，坐革职留任，诏回京。六年，调户部。七年，擢左都御史，兼署工部尚书。
时捻匪戡定，疏陈军务渐平，宜益思寅畏，略曰：“功成而喜者，常人之同情；功成而惧者，圣人之远虑。今日巨寇甫平，兵戈未息，滇、黔、秦、陇，烽火惊心；皖、豫、直、东，疮痍满目。戡乱安民，一一尚烦宸虑，敬肆之机，间不容发。万一大捷之馀，偶忘乾惕，则患机之萌，恐有伏於无形者。今之所急：一在勤圣学。皇上春秋鼎盛，典学日新。但恐亲师讲学，为时无多，还宫之后，左右近习，或以功业日盛，间进谀词，意气渐盈，懋修或懈。昔宋庄献皇后临朝，仁宗听内侍之言，欲观宝玩，庄献太后为言祖宗创业之艰。臣亦伏原皇太后於皇上还宫之馀，殷殷以时事艰难，勤加启迪。至於近侍，尤宜择老成有识之人，服事起居，将见养正之功，日臻坚定矣。一在崇节俭。今寇乱虽平，而流离之民，未尽归农，荒芜之田，尚多未垦。非力加撙节，不足以广积储而备缓急。臣前管三库事务，见内务府借拨部库银两，逐岁加增。窃恐中原底定，踵事增华，财源未开，财流不节，度支告匮，为患匪轻。伏原皇太后、皇上崇尚节俭，为天下先。一切不急之务，可罢则罢之，可缓则缓之，庶国用可充，而风俗亦渐归质厚矣。一在饬吏治。发、捻之祸，实由不肖州县所激而成。正供之外，百计诛求；私派私罚，自营囊橐，以致民气不伸，酿成巨患。用兵以来，此风尤甚。即如釐金一项，奉行不善，百弊丛生。病商病民，莫此为甚。今日之封疆大吏，以地方多事，喜用精明强幹之员，而不求恺悌循良之吏。斯民元气，剥削愈甚，其祸遂不可胜言。今东南初定，畿甸甫清，兵燹遗黎，不堪再扰。应令各省督抚慎选良吏，与民休息，以复富庶之旧。一在固根本。陕西回逆、土匪，麕聚北山，现闻大军乘胜西征，恐至穷而思窜。其或由晋省扑河，或由草地北扰宣、大，畿辅兵单地广，在在须防。直隶提督刘铭传谋勇兼优，应令迅回本任，并带所部万人，留直屯守，以壮声威。并将绿营兵丁，练成劲旅，庶诸贼不敢萌心北扰，而诸将亦得专意西征矣。”疏入，上嘉其言剀切，优诏答之。
八年，授工部尚书，命在总理各国事务衙门行走。九年，天津民、教构衅，命偕直隶总督曾国藩按治，暂署三口通商大臣。事定回京，请裁归总督兼理，从之。十一年，调吏部。十二年，上谒东陵，命留京办事。十三年，兼翰林院掌院学士。光绪四年，丁母忧，服阕，命仍在总理各国事务衙门行走，兼翰林院掌院学士。八年，授兵部尚书。寻卒，优诏赐恤，赠太子少保，谥文达。
昶熙屡掌文衡，两典会试，凡朝、殿考试，阅卷历二十馀次，士论归之。
论曰：袁甲三、毛昶熙并以謇谔著声，出膺军寄。甲三孤军支拄淮壖，与捻事相终始，骄帅倾排，狡寇反覆，卒能保障岩疆，其坚毅不可及也。昶熙事权未专，同时疆吏非办贼才，补苴之功，亦不可没。所陈平捻方略，具得要领。贼平之后，勤勤以寅畏纳谏，老成谋国，於斯见之。保恒济美戎行，立朝侃侃，家英国幹，郁有风规已。