是时，中原虽定，而江以南皆非朝廷所有。皇太子累请出督师，帝难之，乃封扩廓帖木儿河南王，总天下兵马，代之行，官属之盛，几与朝廷等。
二十六年二月，扩廓帖木儿自京师还河南，欲庐墓终丧。左右咸谓，受命出师，不可中止。乃北渡居怀庆，又称居彰德。时明太祖已灭陈友谅，尽有楚地。张士诚据淮东、浙西。扩廓帖木儿知南军强，未可轻进，乃驻军河南，檄关中李思齐、张良弼、脱列伯、孔兴四将会师大举。思齐，故与察罕帖木儿齿位相埒，及是扩廓帖木儿为元帅，思齐心不平。而张良弼等亦各怀异见，得檄皆不听命。扩廓帖木儿使部将讨思齐等，思齐等亦会兵长安以拒之。扩廓帖木儿受命征，而先攻思齐等，朝廷已疑之。皇太子之奔太原，欲用唐肃宗灵武故事自立，扩廓帖木儿不可。及还京师，皇后奇氏令扩廓帖木儿以重兵拥太子入城，意欲胁帝禅位。扩廓帖木儿知其意，比至京城三十里，即留军城外，自将数骑入朝。皇太子益衔之，至是屡促其南征。扩廓帖木儿乃遣弟脱因帖木儿及部将守哲等率兵东出，而陕西诸将终不用命。帝又下诏为之和解，扩廓帖木儿愤极，杀诏使天下奴等。于是廷臣哗然，言其跋扈。
二十七年八月，帝下诏以皇太子亲总天下兵马，使扩廓帖木儿及思齐、良弼等分道出兵，收江淮、四川，以戢其争。扩廓帖木儿不受分兵之命，皇太子亦止不行。而部将貊高叛，据彰德、卫辉，罪状扩廓帖木儿于朝。先是，关保、貊高为察罕帖木儿军中骁将，扩廓帖木儿之讨李思齐，使貊高从河中渡河，欲出不意覆思齐巢窟。貊高所将多孛罗帖木儿旧部，至卫辉而军变，胁貊高叛扩廓帖木儿。貊高奏至，持太子乃立抚军院，总制天下兵马，以貊高知枢密院事，兼平章政事，领河北军事，赐号忠义功臣。十月，乃削扩廓帖木儿兵柄，落其太傅、左丞相，以河南就食邑于汝州，以河南府为梁王食邑，使其弟脱因帖木儿自随其从行官属悉令还朝。所总诸军在帐前者，隶白锁住与虎林赤；在河南者，隶李克彝；在山东者，隶也速；在山西者，隶沙蓝答儿。扩廓帖木儿受诏至泽州，其将李景昌、关保亦自归于朝廷，皆封为国公。朝廷知扩廓帖木儿势孤，始诏秃鲁与关中四将东出关，合貊高之军，声罪讨扩廓帖木儿。二十八年，诏左丞孙景益分省太原，关保以兵戍之。扩廓帖木儿遂遣兵据太原，尽杀朝廷所置官吏。帝下诏尽削扩廓帖木儿爵邑，将吏效顺者免罪。皇太子乃命魏赛因不花及关保，会李思齐等兵，夹攻泽州。二月，扩廓帖木儿退守平阳，关保进据泽、潞二州，与貊高军合。扩廓帖木儿势稍沮，而关中四将以明兵已尽取山东、河南地，察罕帖木儿父梁王阿鲁温又以汴梁降明兵，将入潼关，皆遣使诣扩廓帖木儿谢出师非本意，大掠而归。独关保、貊高进攻平阳，扩廓帖木儿坚壁不战。谍知貊高分军掠祁县，乃夜出师，薄其营，擒关保、貊高皆杀之，朝廷大震，罢抚军院，尽黜太子所用帖林沙、伯颜帖木儿、李国凤等，以谢扩廓帖儿。扩廓帖木儿亦上疏自陈，诏复其官爵，令以兵也会速、思齐等南讨。甫一月，明兵陷大都，帝北奔。扩廓帖木儿自太原人援，不及。
十月，进封扩廓帖木儿为齐王。时明兵已定大都，使汤和徇山西，扩廓帖木儿拒之，败明兵于韩店。会帝命扩廓帖木儿收复大都，扩廓帖木儿奉诏北出雁门，将迳居庸以窥大都。明徐达、常遇春乘虚袭太原，扩廓帖木儿还师救之。部将豁鼻马潜约降于明，明兵夜劫其营，众溃，扩廓帖木儿仓卒将十八骑北走。明兵遂乘胜西入陕西，降李思齐等故臣，遗土皆入于明矣。惟扩廓帖木儿拥兵塞上，时时侵略西北边，明人患之。
二十九年正月，帝复拜扩廓帖木儿右丞相，欲以政事良之。十一月，扩廓帖木儿因陕西行省左丞王克勤赴行在，附奏请车驾速幸和林，勿以应昌为恃之地。弗从。明年，扩廓帖木儿围兰州，斩其援将于光。明将徐达出西安，以捣定西，扩廓帖木儿趋赴之，大败于沈儿峪，全军覆没。扩廓帖木儿独与妻子数人逃，乘断木济河，遂奔和林。
时惠宗已崩，昭宗复以扩廓帖木儿柄国事。明太祖使徐达将十五万兵，分道出塞，击扩廓帖木儿至岭北。扩廓帖木儿逆战，大败之，明师死者数万人，达等皆奔还。自是，明人有戒心，不敢轻出。是年，扩廓帖木儿攻雁门，明人严为之备。
宣光五年，扩廓帖木儿从昭宗徙金山。五月，卒于哈喇那。妻毛氏，自经以殉。