王肃，字恭懿，琅邪临沂人，司马衍丞相导之后也。父奂，萧赜尚书左仆射。肃少而聪辩，涉猎经史，颇有大志。仕萧赜，历著作郎、太子舍人、司徒主簿、秘书丞。肃自谓《礼》、《易》为长，亦未能通其大义也。父奂及兄弟并为萧赜所杀，肃自建业来奔。是岁，太和十七年也。
高祖幸鄴，闻肃至，虚襟待之，引见问故。肃辞义敏切，辩而有礼，高祖甚哀恻之。遂语及为国之道，肃陈说治乱，音韵雅暢，深会帝旨。高祖嗟纳之，促席移景，不觉坐之疲淹也。因言萧氏危灭之兆，可乘之机，劝高祖大举。于是图南之规转锐。器重礼遇日有加焉，亲贵旧臣莫能间也。或屏左右相对谈说，至夜分不罢。肃亦尽忠输诚，无所隐避，自谓君臣之际犹玄德之遇孔明也。寻除辅国将军、大将军长史，赐爵开阳伯；肃固辞伯爵，许之。
诏肃讨萧鸾义阳。听招募壮勇以为爪牙，其募士有功，赏加常募一等；其从肃行者，六品已下听先拟用，然后表闻；若投化之人，听五品已下先即优授。于是假肃节，行平南将军。肃至义阳，频破贼军，降者万余。高祖遣散骑侍郎劳之，以功进号平南将军，赐骏马一匹，除持节、都督豫囗东郢三州诸军事、本将军、豫州刺史、扬州大中正。肃善于抚接，治有声称。
寻征肃入朝，高祖手诏曰：“不见君子，中心如醉；一日三岁，我劳如何？饰馆华林，拂席相待，卿欲以何日发汝坟也？故复此敕。”又诏曰：“肃丁荼虣世，志等伍胥，自拔吴州，膺求魏县，躬操忘礼之本，而同无数之丧，誓雪怨耻，方展申复，穷谕再期，蔬缊不改。诚季世之高风，末代之孝节也。但圣人制礼，必均愚智；先王作则，理齐盈虚。过之者俯而就之，不及者企而行之。曾参居罚，宁其哀终；吴员处酷，岂闻四载？夫三年者，天下之达丧，古今之所一。其虽欲过礼，朕得不制之以礼乎？有司可依礼谕之，为裁练禫之制。”
二十年七月，高祖以久旱不雨，辍膳三旦，百僚诣阙，引在中书省。高祖在崇虚楼，遣舍人问曰：“朕知卿等至，不获相见，卿何为而来？”肃对曰：“伏承陛下辍膳已经三旦，群臣焦怖，不敢自宁。臣闻尧水汤旱，自然之数，须圣人以济世，不由圣以致灾。是以国储九年，以御九年之变。臣又闻至于八月不雨，然后君不举膳。昨四郊之外已蒙滂澍，唯京城之内微为少泽。蒸民未阙一餐，陛下辍膳三日，臣庶惶惶，无复情地。”高祖遣舍人答曰：“昔尧水汤旱，赖圣人以济民，朕虽居群黎之上，道谢前王，今日之旱，无以救恤，应待立秋，克躬自咎。但此月十日已来炎热焦酷，人物同悴，而连云数日，高风萧条。虽不食数朝，犹自无感，朕诚心未至之所致也。”肃曰：“臣闻圣人与凡同者五常，异者神明。昔姑射之神，不食五谷，臣常谓矫。今见陛下，始知其验。且陛下自辍膳以来，若天全无应，臣亦谓上天无知，陛下无感。一昨之前，外有滂泽，此有密云，臣即谓天有知，陛下有感矣。”高祖遣舍人答曰：“昨内外贵贱咸云四郊有雨，朕恐此辈皆勉劝之辞。三覆之慎，必欲使信而有征。比当遣人往行，若果雨也，便命大官欣然进膳。岂可以近郊之内而慷慨要天乎？若其无也，朕之无感，安用朕身以扰民庶！朕志确然，死而后已。”是夜澍雨大降。
以破萧鸾将裴叔业功，进号镇南将军，加都督豫、南兗、东荆、东豫四州诸军事，封汝阳县开国子，食邑三百户，持节、中正、刺史如故。肃频表固让，不许，诏加鼓吹一部。二十二年，既平汉阳，诏肃曰：“夫知己贵义，君臣务恩，不能矜灾恤祸，恩义焉措？卿情同伍员，怀酷归朕，然未能翦一仇人，馘彼凶帅，何尝不兴言愤叹，羡吴闾而长息。比获萧鸾辅国将军黄瑶起，乃知是卿怨也。寻当相付，微望纾泄，使吾见卿之日，差得缓怀。”初，赜之收肃父奂也，司马黄瑶起攻奂杀之，故诏云然。
高祖之伐淮北，令肃讨义阳，未克，而萧鸾遣将裴叔业寇涡阳。刘藻等救之，为叔业所败。肃表求更遣军援涡阳。诏曰：“得表览之怃然。观卿意非专在水，当是以藻等锐兵新败于前，事往势难故也。朕若分兵，遣之非多，会无所制，多遣则禁旅难阙。今日之计，唯当作必克之举，不可为狐疑之师，徒失南兗也。卿便息意停彼，以图义阳之寇。宜止则止，还取义阳；宜下则下，镇军淮北。深量二途，勿致重爽。若孟表粮尽，军不及至，致失涡阳，卿之过也。”肃乃解义阳之围，以赴涡阳，叔业乃引师而退。肃坐刘藻等败，黜为平南将军，中正、刺史如故。
高祖崩，遗诏以肃为尚书令，与咸阳王禧等同为宰辅，征肃会驾鲁阳。肃至，遂与禧等参同谋谟。自鲁阳至于京洛，行途丧纪，委肃参量，忧勤经综，有过旧戚。禧兄弟并敬而昵之，上下称为和辑。唯任城王澄以其起自羁远，一旦在己之上，以为憾焉。每谓人曰：“朝廷以王肃加我上尚可。从叔广陵，宗室尊宿，历任内外，云何一朝令肃居其右也？”肃闻其言，恆降而避之。寻为澄所奏劾，称肃谋叛，言寻申释。诏肃尚陈留长公主，本刘昶子妇彭城公主也，赐钱二十万、帛三千匹。肃奏：“考以显能，陟由绩著，升明退暗，于是乎在。自百僚旷察，四稔于兹，请依旧式，考检能否。”从之。
裴叔业以寿春内附，拜肃使持节、都督江西诸军事、车骑将军，与骠骑大将军、彭城王勰率步骑十万以赴之。萧宝卷豫州刺史萧懿率众三万屯于小岘，交州刺史李叔献屯合肥，将图寿春。懿遣将胡松、李居士等领众万余屯据死虎。肃进师讨击，大破之，擒其将桥珉等，斩首数千。进讨合肥，生擒叔献，萧懿弃小岘南走。肃还京师，世宗临东堂引见劳之，又问江左有何息耗，肃曰：“如闻崔慧景已死。宝卷所仗，非邪即佞。天殆以此资陛下，廓定之期，势将不久。”以肃淮南累捷，赏帛四千七百五十匹，进位开府仪同三司，封昌国县开国侯，食邑八百户，余如故。寻以肃为散骑常侍、都督淮南诸军事、扬州刺史、持节，余官如故。
肃频在边，悉心抚接，远近归怀，附者若市，以诚绥纳，咸得其心。清身好施，简绝声色，终始廉约，家无余财。然性微轻佻，颇以功名自许，护疵称伐，少所推下，高祖每以此为言。景明二年薨于寿春，年三十八。世宗为举哀。诏曰：“肃奄至不救，痛惋兼怀，可遣中书侍郎贾思伯兼通直散骑常侍抚慰厥孤，给东园秘器、朝服一袭、钱三十万、帛一千匹、布五百匹、蜡三百斤，并问其卜迁远近，专遣侍御史一人监护丧事，务令优厚。”又诏曰：“死生动静，卑高有域，胜达所居，存亡崇显。故杜预之殁，窆于首阳；司空李冲，覆舟是托。顾瞻斯所，诚亦二代之九原也。故扬州刺史肃，诚义结于二世，英惠符于李杜，平生本意，愿终京陵，既有宿心，宜遂先志。其令葬于冲、预两坟之间，使之神游相得也。”赠侍中、司空公，本官如故。有司奏以肃忠心大度，宜谥匡公，诏谥宣简。肃宗初，诏为肃建碑铭。子绍袭。