廷和遂以遗诏令太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪选各营兵，分布皇城四门、京城九门及南北要害，广卫御史以其属扦掫。传遗命罢威武营团练诸军，各边兵入卫者俱重赉散归镇，革皇店及军门办事官校悉还卫，哈密、土鲁番、佛郎机诸贡使皆给赏遣还国，豹房番僧及少林僧、教坊乐人、南京快马船、诸非常例者，一切罢遣。又以遗诏释南京逮击囚，放遣四方进献女子，停京师不急工务，收宣府行宫金宝归诸内库。中外大悦。时平虏伯江彬拥重兵在肘腋间，知天下恶之，心不自安。其党都督佥事李琮尤狠黠，劝彬乘间以其家众反，不胜则北走塞外。彬犹豫未决。于是廷和谋以皇太后旨捕诛彬，遂与同官蒋冕、毛纪及司礼中官温祥四人谋。张永伺知其意，亦密为备。司礼魏彬者，故与彬有连。廷和以其弱可胁也，因题大行铭旌，与彬、祥及他中官张锐、陈严等为详言江彬反状，以危语怵之。彬心动，惟锐力言江彬无罪，廷和面折之。冕曰：“今日必了此，乃临。”严亦从旁赞决，因俾祥、彬等入白皇太后。良久未报，廷和、冕益自危。顷之，严至曰：“彬已擒矣。”彬既诛，中外相庆。
廷和总朝政几四十日，兴世子始入京师即帝位。廷和草上登极诏书，文书房官忽至阁中，言欲去诏中不便者数事。廷和曰：“往者事龃龉，动称上意。今亦新天子意耶？吾侪贺登极后，当面奏上，问谁欲削诏草者！”冕、纪亦相继发危言，其人语塞。已而诏下，正德中蠹政厘抉且尽。所裁汰锦衣诸卫、内监局旗校工役为数十四万八千七百，减漕粮百五十三万二千余石。其中贵、义子、传升、乞升一切恩幸得官者大半皆斥去。中外称新天子“圣人”，且颂廷和功。而诸失职之徒衔廷和次骨，廷和入朝有挟白刃伺舆旁者。事闻，诏以营卒百人卫出入。帝御经筵，廷和知经筵事。修《武宗实录》，充总裁。廷和先已加特进，一品满九载，兼支大学士俸，赐敕旌谕。至是加左柱国。帝召对者三，慰劳备至。廷和益欲有所发摅，引用正人，布列在位。
给事、御史交章论王琼罪状，下诏狱。琼迫，疏讦廷和以自解。法司当琼奸党律论死，琼力自辨，得减戍边。或疑法司承廷和指者。会石珤自礼部尚书掌詹事府，改吏部，廷和复奏改之掌詹事司诰敕。人或谓廷和太专。然廷和以帝虽冲年，性英敏，自信可辅太平，事事有所持诤。钱宁、江彬虽伏诛，而张锐、张忠、于经、许泰等狱久不决。廷和等言：“不诛此曹，则国法不正，公道不明，九庙之灵不安，万姓之心不服，祸乱之机未息，太平之治未臻。”帝乃籍没其资产。廷和复疏请敬天戒，法祖训，隆孝道，保圣躬，务民义，勤学问，慎命令，明赏罚，专委任，纳谏诤，亲善人，节财用。语多剀切，皆优诏报可。
及议“大礼”，廷和持论益不挠，卒以是忤帝意。先是，武宗崩，廷和草遗诏。言皇考孝宗敬皇帝亲弟兴献王长子某，伦序当立。遵奉《祖训》兄终弟及之文，告于宗庙，请于慈寿皇太后，迎嗣皇帝位。既令礼官上礼仪状，请由东安门入居文华殿。翼日，百官三上笺劝进，俟令旨俞允，择日即位。其笺文皆循皇子嗣位故事。世宗览礼部状，谓：“遗诏以吾嗣皇帝位，非为皇子也。”及至京，止城外。廷和固请如礼部所具仪，世宗不听。乃御行殿受笺，由大明门直入，告大行几筵，日中即帝位。诏草言“奉皇兄遗诏入奉宗祧”，帝迟回久之，始报可。越三日，遣官往迎帝母兴献妃。未几，命礼官议兴献王主祀称号。廷和检汉定陶王、宋濮王事授尚书毛澄曰：“是足为据，宜尊孝宗曰‘皇考’，称献王为‘皇叔考兴国大王’，母妃为‘皇叔母兴国太妃’，自称‘侄皇帝’名，别立益王次子崇仁王为兴王，奉献王祀。有异议者即奸邪，当斩。”进士张璁与侍郎王瓒言，帝入继大统，非为人后。瓒微言之，廷和恐其挠议，改瓒官南京。五月，澄会廷臣议上，如廷和言。帝不悦。然每召廷和从容赐茶慰谕，欲有所更定，廷和卒不肯顺帝指。乃下廷臣再议。廷和偕蒋冕、毛纪奏言：“前代入继之君，追崇所生者，皆不合典礼。惟宋儒程颐《濮议》最得义理之正，可为万世法。至兴献王祀，虽崇仁王主之，他日皇嗣繁衍，仍以第二子为兴献王后，而改封崇仁王为亲王，则天理人情，两全无失。”帝益不悦，命博考典礼，务求至当。廷和、冕、纪复言：“三代以前，圣莫如舜，未闻追崇其所生父瞽瞍也。三代以后，贤莫如汉光武，未闻追崇其所生父南顿君也。惟皇上取法二君，则圣德无累，圣孝有光矣。”澄等亦再三执奏。帝留中不下。