先是，向高疾，阁中无人，章奏就其家拟旨者一月。及是，向高坚卧益久，即家拟旨如前，论者以为非体，向高亦自言其非，坚乞去。帝卒不命他相，遣鸿胪官慰留。至帝万寿节，始起视事。其后，向高主癸丑会试，章奏皆送闱中，尤异事云。帝考选科道七十余人，命久不下。向高恳请数十疏，越二年乃下。言官既多，攻击纷起。帝心厌之，章悉留中。向高请尽付所司，定其去留。因言：“大臣者，小臣之纲。今六卿止赵焕一人，而都御史十年不补，弹压无人，人心何由戢？”帝但责言官妄言，而大僚迄不补。向高请增置阁臣，章至百余上，帝始用方从哲、吴道南。向高疏谢，因引退，优诏不允。
四十二年二月，皇太后崩。三月，福王之国。向高乞归益数，章十余上。至八月，允其去。向高以三载考绩，进太子太保、文渊阁大学士；叙延绥战功，加少保兼太子太保，改户部尚书、武英殿；一品三载满，加少傅兼太子太傅，改吏部尚书、建极殿。至是，命加少师兼太子太师，赐白金百，彩币四，表里大红坐蟒一袭，遣行人护归。
向高在相位，务调剂群情，辑和异同。然其时党论已大起，御史郑继芳力攻给事中王元翰，左右两人者相角。向高请尽下诸疏，敕部院评曲直，罪其论议颠倒者一二人，以警其余，帝不报。诸臣既无所见得失，益树党相攻。未几，又争李三才之事，党势乃成。无锡顾宪成家居，讲学东林书院，朝士争慕与游。三才被攻，宪成贻书向高暨尚书孙丕扬，讼其贤。会辛亥京察，攻三才者刘国缙以他过挂察典，乔应甲亦用年例出外，其党大哗。向高以大体持之，察典得无挠，而两党之争遂不可解。及后，齐、楚、浙党人攻东林殆尽。浸寻至天启时，王绍徽等撰所谓《东林点将录》，令魏忠贤按氏名逐朝士。以向高尝右东林，指目为党魁云。
向高归六年，光宗立，特诏召还。未几，熹宗立，复赐敕趣之。屡辞，不得命。天启元年十月还朝，复为首辅。言：“臣事皇祖八年，章奏必发臣拟。即上意所欲行，亦遣中使传谕。事有不可，臣力争，皇祖多曲听，不欲中出一旨。陛下虚怀恭己，信任辅臣，然间有宣传滋疑议。宜慎重纶音，凡事令臣等拟上。”帝优旨报闻。旋纳向高请，发帑金二百万，为东西用兵之需。
熹宗初政，群贤满朝，天下欣欣望治。然帝本冲年，不能辨忠佞。魏忠贤、客氏渐窃威福，构杀太监王安，以次逐吏部尚书周嘉谟及言官倪思辉等。大学士刘一燝亦力求去。向高言：“客氏出复入，而一燝顾命大臣不得比保姆，致使人揣摩于奥穾不可知之地，其渐当防。”忠贤见向高疏刺己，恨甚。既而刑部尚书王纪削籍，礼部尚书孙慎行、都御史邹元标先后被攻致仕去。向高争不得，因请与元标同罢。帝不听，而忠贤益恨向高。
向高为人光明忠厚，有德量，好扶植善类。再入相，事冲主，不能謇直如神宗时，然犹数有匡救。给事中章允儒请减上供袍服。奄人激帝怒，命廷杖。向高论救者再，乃夺俸一年。御史帅众指斥宫禁，奄人请帝出之外，以向高救免。给事中傅櫆救王纪，将贬谪，亦以向高言仅夺俸。纪既罢去，御史吴甡、王祚昌荐之，部议以故官召。忠贤怒，将重谴文选郎，向高亦救免。给事中陈良训疏讥权奄，忠贤摘其疏中“国运将终”语，命下诏狱，穷治主使。向高以去就争，乃夺俸而止。熊廷弼、王化贞论死，言官劝帝速决。向高请俟法司覆奏，帝从之。有请括天下布政司、府、州、县库藏尽输京师者，向高言：“郡邑藏已竭，藩库稍余。倘尽括之，猝有如山东白莲教之乱，何以应之？”帝皆不纳。
忠贤既默恨向高，而其时朝士与忠贤抗者率倚向高。忠贤乃时毛举细故，责向高以困之。向高数求去。四年四月，给事中傅櫆劾左光斗、魏大中交通汪文言，招权纳贿，命下文言诏狱。向高言：“文言内阁办事，实臣具题。光斗等交文言事暧昧，臣用文言显然。乞陛下止罪臣，而稍宽其他，以消缙绅之祸。”因力求速罢。当是时，忠贤欲大逞，惮众正盈朝，伺隙动。得櫆疏喜甚，欲藉是罗织东林，终惮向高旧臣，并光斗等不罪，止罪文言。然东林祸自此起。
至六月，杨涟上疏劾忠贤二十四大罪。向高谓事且决裂，深以为非。廷臣相继抗章至数十上，或劝向高下其事，可决胜也。向高念忠贤未易除，阁臣从中挽回，犹冀无大祸。乃具奏称忠贤勤劳。朝廷宠待厚，盛满难居，宜解事权，听归私第，保全终始。忠贤不悦，矫帝旨叙己功勤，累百余言。向高骇曰：“此非奄人所能，必有代为草者。”探之，则徐大化也。忠贤虽愤，犹以外廷势盛，未敢加害。其党有导以兴大狱者，忠贤意遂决。于是工部郎中万燝以劾忠贤廷杖，向高力救，不从，死杖下。无何，御史林汝翥亦以忤奄命廷杖。汝翥惧，投遵化巡抚所。或言汝翥向高甥也，群奄围其邸大噪。向高以时事不可为，乞归已二十余疏，至是请益力。乃命加太傅，遣行人护归，所给赐视彝典有加。寻听辞太傅，有司月给米五石，舆夫八。