初，良玉受平贼将军印，浸骄，不肯受督师约束。而贺人龙屡破贼有功，嗣昌私许以人龙代良玉。及良玉奏玛瑙山捷，嗣昌语人龙须后命。人龙大恨，具以前语告良玉，良玉亦内恨。当献忠之败走也，追且及，遣其党马元利操重宝啖良玉曰：“献忠在，故公见重。公所部多杀掠，而阁部猜且专。无献忠，即公灭不久矣。”良玉心动，纵之去。监军万元吉知良玉跋扈不可使，劝嗣昌令前军蹑贼，后军继之，而身从间道出梓潼扼归以俟济师，嗣昌不用。贼既入蜀之巴州，人龙兵噪而西归。召良玉兵合击，九檄皆不至。
十四年正月，诸军追贼开县之黄陵城。参将刘士杰深入，所当披靡。献忠登高望，见无秦人旗帜，而良玉兵前部无斗志，独士杰孤军。乃密选壮士潜行箐谷中，乘高大呼驰下，良玉兵先溃，总兵猛如虎溃围出。嗣昌方悔不用元吉言，而献忠已席卷出川，西绝新开驿置，楚、蜀消息中断，遂以计绐入襄阳城。襄王被执，嗣昌不食卒。贼濒死复纵，迄以亡国者，以良玉素骄蹇不用命故也。二月，诏良玉削职戴罪，平贼自赎。五月，献忠陷南阳，即攻沁阳破之。良玉至南阳，贼遁去。良玉不戢士，沁人脱于贼者，遇官军无噍类。既而献忠陷郧西，掠地至信阳，屡胜而骄。良玉乃从南阳进兵，复大破之，降其众数万。献忠中股，负重伤夜遁。而是时，李自成方残襄城，围良玉于郾城，几陷。会陕西总督汪乔年出关，自成乃辍围，与乔年战襄阳城外。乔年军尽覆，良玉不能救。帝既斩贺人龙以肃军攻，专倚良玉办贼。
十五年四月，自成复围开封，乃释故尚书初荐良玉者侯恂于狱，起为督师，发帑金十五万犒良玉营将士，激劝之。良玉及虎大威、杨德政会师朱仙镇，贼营西，官军营北。良玉见贼势盛，一夕拔营遁，众军望见皆溃。自成戒士卒待良玉兵过，从后击之。官军幸追者缓，疾驰八十里。贼已于其前穿堑深广各二寻，环绕百里，自成亲率众遮于后。良玉兵大乱，下马渡沟，僵仆溪谷中，趾其颠而过。贼从而蹂之，军大败，弃马骡万匹，器械无算，良玉走襄阳。帝闻良玉败，诏恂拒河图贼，而令良玉以兵来会。良玉畏自成，迁延不至。九月，开封以河决而亡。帝怒恂，罢其官，不能罪良玉也。开封既亡，自成无所得，遽引兵西，谋拔襄阳为根本。
时良玉壁樊城，大造战舰，驱襄阳一郡人以实军，诸降贼附之，有众二十万。然亲军爱将大半死，而降人不奉约束，良玉亦渐衰多病，不复能与自成角矣。自成乘胜攻良玉，良玉退兵南岸，结水寨相持，以万人扼浅洲。贼兵十万争渡，不能遏。良玉乃宵遁，引其舟师，左步右骑而下。至武昌，从楚王乞二十万人饷，曰：“我为王保境。”王不应，良玉纵兵大掠，火光照江中。宗室士民奔窜山谷，多为土寇所害。驿传道王扬基夺门出，良玉兵掠其赀，并及其子女。自十二月二十四日抵武昌，至十六年正月中，兵始去。居人登蛇山以望，叫呼更生，曰：“左兵过矣！”良玉既东，自成遂陷承天，傍掠诸州县。
当是时，降兵叛卒率假左军号恣剽掠，蕲州守将王允成为乱首，破建德，劫池阳，去芜湖四十里，泊舟三山、荻港，漕艘盐舶尽夺以载兵。声言诸将寄帑南京，请以亲信三千人与俱。南京诸文武官及操江都御史至陈师江上为守御。士民一夕数徙，商旅不行。都御史李邦华被召，道湖口，草檄告良玉，以危词动之。而令安庆巡抚发九江库银十五万两，补六月粮，军心乃定。邦华入见帝，论良玉溃兵之罪，请归罪于王允成。帝乃令良玉诛允成，而奖其能定变。良玉卒留允成于军中，不诛也。良玉留安庆久之，徐溯九江上。闻献忠破湖广，沉楚王于江，坐视不救。
八月乃入武昌，立军府招徕，下流粗定，分命副将吴学礼援袁州。江西巡抚郭都贤恶其淫掠，檄归之，而自募土人为戍守。会贼陷长沙、吉州，复陷袁州、岳州，良玉遣马进忠援袁州，马士秀援岳州。士秀率水师败贼岳州城下，二城遂并复。时帝命兵部侍郎吕大器代侯恂为总督，恂解任，中道逮下狱。良玉知其为己故，心鞅鞅，与大器龃龉。贼连陷建昌诸府，大器无兵不能救，良玉亦不援。进忠与贼战嘉鱼，再失利，良玉军遂不振。会献忠从荆河入蜀，良玉遣兵追之，距荆州七十里。荆、襄诸贼因自成入关，尽懈。良玉侦知，乃遣副将卢光祖上随、枣、承德，而惠登相自均、房，刘洪起自南阳，掎贼后，收其空虚地以自为功。