顺治三年九月，大兵破汀州。式耜与魁楚等议立永明王由榔，乃迎王梧州，以十月十日监国肇庆。进式耜吏部右侍郎、东阁大学士，兼掌吏部事。未几，赣州败报至，司礼王坤迫王赴梧州。式耜力争，不得。十一月朔，苏观生立唐王聿于广州。式耜乃与魁楚等定议迎王还肇庆，遣总督林佳鼎御观生兵，败殁。式耜视师峡口。十二月望，大兵破广州。王坤趣王西走。式耜趋赴王，王已越梧而西。
四年正月，大兵破肇庆，逼梧州，巡抚曹晔迎降。王欲走依何腾蛟于湖广，丁魁楚、吕大器、王化澄皆弃王去，止式耜及吴炳、吴贞毓等从，乃由平乐抵桂林。二月，大兵袭平乐，分兵趋桂林。王将走全州，式耜极陈桂林形势，请留，不许。自请留守，许之。进文渊阁大学士，兼兵部尚书，赐剑，便宜从事。平乐、浔州相继破，桂林危甚。总督侍郎朱盛浓走灵川，巡按御史辜延泰走融县，布政使朱盛氵调、副使杨垂云、桂林知府王惠卿以下皆遁，惟式耜与通判郑国藩，县丞李世荣及都司林应昌、李当瑞、沈煌在焉。王令兵部右侍郎丁元晔代盛浓，御史鲁可藻代延泰。未赴而大兵已于三月薄桂林，以骑数十突入文昌门，登城楼瞰式耜公署。式耜急令援将焦琏拒战。
初，永明王为贼执，琏率众攀城上，破械出之。王病不能行，琏负王以行。王以此德琏，用破靖江王功，命为参将。及是战守三月，琏功最多，元晔、可藻亦尽力。式耜身立矢石中，与士卒同甘苦。积雨城坏，吏士无人色，式耜督城守自如，故人无叛志。援兵索饷而哗，式耜括库不足，妻邵捐簪珥佐之。既而琏兵主客不和，噪而去，城几破者数矣。会陈邦彦等攻广州，大兵引而东，桂林获全。琏亦复阳朔及平乐，陈邦传亦由浔复梧州。王闻捷，封式耜临桂伯，琏新兴伯，元晔等进秩有差。
式耜初请王返全州，不听。已，请还桂林。王已许之，会武冈破，王由靖州走柳州，式耜复请还桂林。十一月，大兵自湖南逼全州，式耜偕腾蛟拒却。已，梧州复破，王方在象州，欲走南宁。以大臣力争，乃以十二月还桂林。
五年二月，南安侯郝永忠驻桂林，恶城外团练兵，尽破水东十八村，杀戮无算，与式耜构难。式耜力调剂，永忠乃驻兴安。大兵前驱至灵川，永忠战败，奔入桂林，请王即夕西走。式耜力争，不听。左右皆请速驾，式耜又争。王曰：“卿不过欲予死社稷尔。”式耜为泣下沾衣。王甫行，永忠即大掠，捶杀太常卿黄太元。式耜家亦被掠，家人矫腾蛟令箭，乃出城。日中，赵印选诸营自灵川至，亦大掠，城内外如洗。永忠走柳州，印选等走永宁。明日，式耜息城中余烬，安抚远近。焦琏及诸镇周金、汤兆佐、胡一青等各率所部至，腾蛟军亦至。三月，大兵知桂林有变，来袭，抵北门。腾蛟督诸将拒战，城获全。时王驻南宁，式耜遣使慰三宫起居。王始知式耜无恙，为泣下。
闰三月，广东李成栋、江西金声桓皆叛大清，据地归，式耜请王还桂林。王从成栋请，将赴广州。式耜虑成栋挟王自专，如刘承胤事，力争之，乃驻肇庆。十一月，永州、宝庆、衡州并复。式耜以机会可乘，请王还桂林，图出楚之计，不纳。庆国公陈邦传守浔州，自称世守广西，欲如黔国公例。式耜特疏劾之，会中外多争者，邦传乃止。广西巡抚鲁可藻自署衔巡抚两广，式耜亦疏驳之。式耜身在外，政有阙，必疏谏。尝曰：“臣与主上患难相随，休戚与共，不同他臣。一切大政，自得与闻。”王为褒纳。而是时成栋子元胤专朝政，知敬式耜，袁彭年、丁时魁、金堡等遂争相倚附。六年正月，时魁等逐朱天麟，不欲何吾驺为首辅。召式耜入直，以文渊印畀之，式耜终不入也。未几，腾蛟、声桓、成栋相继败殁，国势大危。朝士方植党相角，式耜不能禁。
七年正月，南雄破。王惧，走梧州。诸大臣讦时魁等下狱，式耜七疏论救。胡执恭之擅封孙可望也，式耜疏请斩之。皆不纳。九月，全州破。开国公赵印选居桂林，卫国公胡一青守榕江，与宁远伯王永祚皆惧不出兵，大兵遂入严关。十月，一青、永祚入桂林分饷，榕江无戍兵，大兵益深入。十一月五日，式耜檄印选出，不肯行，再趣之，则尽室逃。一青及武陵侯杨国栋、绥宁伯蒲缨、宁武伯马养麟亦逃去。永祚迎降，城中无一兵。式耜端坐府中，家人亦散。部将戚良勋请式耜上马速走，式耜坚不听，叱退之。俄总督张同敞至，誓偕死，乃相对饮酒，一老兵侍。召中军徐高付以敕印，属驰送王。是夕，两人秉烛危坐。黎明，数骑至。式耜曰：“吾两人待死久矣”，遂与偕行，至则踞坐于地。谕之降，不听，幽于民舍。两人日赋诗倡和，得百余首。至闰十一月十有七日，将就刑，天大雷电，空中震击者三，远近称异，遂与同敞俱死。同敞，大学士居正曾孙，事见《居正传》。