明年秋，总督卢象升去，苗胙土巡抚湖广，不习兵。于是献忠自均州，守应自新野，蝎子块自唐县，并犯襄阳，众二余万。总兵秦翼明兵寡不能御，湖广震动。献忠纠汝才、守应及闯塌天诸贼，顺流东下，与江北贼贺一龙、贺锦等合，烽火达淮、扬。南京兵部尚书范景文、操江都御史黄道直、总兵官杨御蕃分汛固守，安池道副使史可法亲率兵当贼冲。贼从间道犯安庆，连营百里，巡抚国维告警。诏左良玉、马爌、刘良佐合兵援之，遂大破贼。贼走潜山之天王古寨，国维檄良玉搜山，良玉不应，寻北去。贼乃复出太湖，连蕲、黄，败官军于酆家店，杀参将程龙、陈于王等四十余人。会总兵官牟文绶偕良佐来援，复破贼。贼皆遁，献忠入湖广。是时，河南、湖广贼十五家，惟献忠最狡黠骁勍，次则汝才。献忠尝伪为官兵，欲给宛城，良玉适至，献忠仓皇走，前锋罗岱射之中额，良玉马追及，刃拂献忠面，马驰以免。会熊文灿为总理，刊檄抚贼。闯塌天者，本名刘国能，与献忠有郤，诣文灿降。献忠创甚，不能战，大恐。
十一年春，侦知陈洪范隶文灿麾下为总兵，大喜，因遣间赍重币献洪范曰：“献忠蒙公大恩，得不死，公岂忘之邪？愿率所部降以自效。”洪范亦喜，为告文灿，受其降。巡按御史林铭球、分巡道王瑞栴与良玉谋，俟献忠至执之，文灿不可。献忠遂据谷城，请十万人饷，文灿不敢决。时群贼皆聚南阳，屠掠旁州县。文灿赴裕州，益大发檄抚贼。汝才以战败乞降于太和山监军太监李继改。明年，射塌天、混十万、过天星、关索、王光恩等十三家渠帅，先后俱降。陕西总督洪承畴、巡抚孙传庭复大破李自成，自成窜崤、函山中，朝廷皆谓贼扑剪殆尽。
献忠在谷城，训卒治甲仗，言者颇疑其欲反。帝方信兵部尚书杨嗣昌言，谓文灿能办贼，不复忧也。夏五月，献忠叛，杀知县阮之钿，隳谷城，陷房县，合汝才兵，杀知县郝景春。十三家降贼一时并叛，惟王光恩不从。献忠去房县，左良玉追击之，罗岱为前锋，至罗犭英山，岱中伏死，良玉大败。
嗣昌已拜大学士，乃自请督师，帝大悦。十月朔，嗣昌至襄阳，集诸将议进兵。时群贼大掠，贺一龙、贺锦犯随、应、麻、黄，与官军相持。汝才及过天星窜伏漳、房、兴、远，献忠踞湖广、四川界，将西犯。嗣昌视东略稍缓，乃宿辎重襄阳，浚濠筑城甚固，令良玉专力剿献忠。
十三年闰正月，良玉击贼枸坪关，献忠遁，追至玛瑙山。贼据山拒敌，良玉先登，贺人龙、李国奇夹击，大败之，斩首千三百余级，擒献忠妻妾。湖广将张应元、汪之凤追败之水右坝。川将张令、方国安又邀击于岔溪。献忠奔柯家坪，张令逐北深入，被围，应元、之凤援之，复破贼。献忠率千余骑窜兴、归山中，势大蹙。
初，良玉之进兵也，与嗣昌议不合。献忠遣间说良玉，良玉乃围而弗攻。献忠因得与山民市盐刍米酷，收溃散，掩旗息鼓，益西走白羊山。时汝才及过天星从宁昌窥大昌、巫山，欲渡江，为官兵所扼。献忠至，遂与之合。献忠虽累败，气益盛，立马江岸，有不前赴者，辄戮之。贼争死斗，官军退走。贼毕渡，屯万顷山，归、巫大震。已而汝才、过天星犯开县不利，汝才东走，过天星复轶开县而西。诸将往复追逐，献忠乃悉众攻楚兵于土地岭，副将汪之凤战死。遂陷大昌，进屯开县，张令战死，石砫女土司秦良玉亦败。汝才复自东至，与献忠转趋达州。川抚邵捷春退扼涪江。贼北陷剑州，将入汉中。总兵官赵光远、贺人龙守阳平、百丈险。贼不得过，乃复走巴西。涪江师溃，捷春论死。献忠屠绵州，越成都，陷沪州，北渡隐永川，走汉川、德阳，入巴州。又自巴走达州，复至开县。
先是，嗣昌闻贼入川，进驻重庆。监军万元吉曰：“贼或东突，不可无备，宜分中军间道出梓潼，扼归路。”嗣昌不听，拟令诸将尽赴沪州追贼。
十四年正月，总兵猛如虎、参将刘士杰追之开县之黄陵城，贼还战，官军大败，士杰及游击郭开等皆死。献忠果东出，令汝才拒郧抚袁继咸兵，自率轻骑，一日夜驰三百里，杀督师使者于道，取军符，绐陷襄阳城。献忠缚襄王翊铭置堂下，属之酒曰：“我欲借王头，使杨嗣昌以陷藩诛，王其努力尽此酒。”遂杀之，并杀郧襄道张克俭、推官邝曰广，复得其所失妻妾。又去，陷樊城、当阳、郏。合汝才入光州，残商城、罗山、息县、信阳、固始。分军犯茶山、应城，陷随州。伪张良玉帜，入泌阳。再攻应山，不克，去。攻郧阳，守将王光恩力战，始解。又拔郧西，群盗附者万计，遂东略地。献忠自玛瑙山之败，心畏良玉，及屡胜，有骄色。秋八月，良玉追击之信阳，大破之，降贼众数万。献忠伤股，乘夜东奔，良玉急追之。会大雨，江溢道绝，官军不能进，献忠走免。已，复出商城，将向英山，又为副将王允成所破，众道散且尽，从骑止数十。时汝才已先与自成合，献忠遂投自成。自成以部曲遇之，不从。自成欲杀之，汝才谏曰：“留之使扰汉南，分官军兵力。”乃阴与献忠五百骑，使遁去。道纠土贼一斗谷、瓦罐子等，众复盛，然犹佯推自成。先是，贼营革、左二贺陷含、巢、潜诸县，欲西合献忠，以湖广官兵沮不得达。及汴围急，督师丁启睿及左良玉皆往援汴，献忠乘间陷亳州，入英、霍山中，与革、左、二贺相见，皆大喜。