六月，高祖修崎头古城，徙居焉。高州刺史李迁仕据大皋，遣主帅杜平虏率千人入赣石、鱼梁。高祖命周文育将兵击走之，迁仕奔宁都。承制授高祖通直散骑常侍、使持节、信威将军、豫州刺史，领豫章内史，改封长城县侯。寻授散骑常侍、使持节、都督六郡诸军事、军师将军、南江州刺史，余如故。时宁都人刘蔼等资迁仕舟舰兵仗，将袭南康，高祖遣杜僧明等率二万人据白口，筑城以御之，迁仕亦立城以相对。二年三月，僧明等攻拔其城，生擒迁仕送南康，高祖斩之。承制命高祖进兵定江州，仍授江州刺史，余如故。
六月，高祖发自南康。南康赣石旧有二十四滩，滩多巨石，行旅者以为难。高祖之发也，水暴起数丈，三百里间巨石皆没。进军顿西昌，有龙见于水滨，高五丈许，五采鲜耀，军民观者数万人。是时承制遣征东将军王僧辩督众军讨侯景。八月，僧辩军次湓城，高祖率杜僧明等众军及南川豪帅合三万人将会焉。时西军乏食，高祖先贮军粮五十万石，至是分三十万以资之，仍顿巴丘。会侯景废简文帝，立豫章嗣王栋，高祖遣兼长史沈衮奉表于江陵劝进。十一月，承制授高祖使持节、都督会稽东阳新安临海永嘉五郡诸军事、平东将军、东扬州刺史，领会稽太守、豫章内史，余并如故。三年正月，高祖率甲士三万人、强弩五千张、舟舰二千乘，发自豫章。二月，次桑落洲，遣中记室参军江元礼以事表江陵，承制加高祖鼓吹一部。是时僧辩已发湓城，会高祖于白茅湾，乃登岸结坛，刑牲盟约。进军次芜湖，侯景城主张黑弃城走。三月，高祖与诸军进克姑孰，仍次蔡洲。侯景登石头城观望形势，意甚不悦，谓左右曰："此军上有紫气，不易可当。"乃以〈舟叉〉〈舟步〉贮石沈塞淮口，缘淮作城，自石头迄青溪十余里中，楼雉相接。诸将未有所决，僧辩遣杜崱问计于高祖，高祖曰："前柳仲礼数十万兵隔水而坐，韦粲之在青溪，竟不渡岸，贼乃登高望之，表里俱尽，肆其凶虐，覆我王师。今围石头，须渡北岸。诸将若不能当锋，请先往立栅。"高祖即于石头城西横陇筑栅，众军次连八城，直出东北。贼恐西州路断，亦于东北果林作五城以遏大路。景率众万余人、铁骑八百余匹，结阵而进。高祖曰："军志有之，善用兵者，如常山之蛇，首尾相应。今我师既众，贼徒甚寡，应分贼兵势，以弱制强，何故聚其锋锐，令必死于我？"乃命诸将分处置兵。贼直冲王僧志，僧志小缩，高祖遣徐度领弩手二千横截其后，贼乃却。高祖与王琳、杜龛等以铁骑悉力乘之，贼退据其栅。景仪同卢辉略开石头北门来降。荡主戴冕、曹宣等攻拔果林一城，众军又克其四城。贼复还，殊死战，又尽夺所得城栅。高祖大怒，亲率攻之，士卒腾栅而入，贼复散走。景与百余骑弃槊执刀，左右冲阵，阵不动，景众大溃，逐北至西明门。景至阙下，不敢入台，遣腹心取其二子而遁。高祖率众出广陵应接，会景将郭元建奔齐，高祖纳其部曲三千人而还。僧辩启高祖镇京口。
五月，齐遣辛术围严超达于秦郡，高祖命徐度领兵助其固守。齐众七万，填堑，起土山，穿地道，攻之甚急。高祖乃自率万人解其围，纵兵四面击齐军，弓弩乱发，齐平秦王中流矢死，斩首数百级，齐人收兵而退。高祖振旅南归，遣记室参军刘本仁献捷于江陵。
七月，广陵侨民朱盛、张象潜结兵袭齐刺史温仲邕，遣使来告，高祖率众济江以应之。会齐人来聘，求割广陵之地，王僧辩许焉，仍豹高祖，高祖于是引军还南徐州，江北人随军而南者万余口。承制授高祖使持节、散骑常侍、都督南徐州诸军事、征北大将军、开府仪同三司、南徐州刺史，余并如故。及王僧辩率众征陆纳于湘州，承制命高祖代镇扬州。十一月，湘东王即位于江陵，改大宝三年为承圣元年。湘州平，高祖旋镇京口。三年三月，进高祖位司空，余如故。
十一月，西魏攻陷江陵，高祖与王僧辩等进启江州，请晋安王以太宰承制，又遣长史谢哲奉笺劝进。十二月，晋安王至自寻阳，入居朝堂，给高祖班剑二十人。四年五月，齐送贞阳侯深明还主社稷，王僧辩纳之，即位，改元曰天成，以晋安王为皇太子。初，齐之请纳贞阳也，高祖以为不可，遣使诣僧辩苦争之，往返数四，僧辩竟不从。高祖居常愤叹，密谓所亲曰："武皇虽磐石之宗，远布四海，至于克雪仇耻，宁济艰难，唯孝元而已，功业茂盛，前代未闻。我与王公俱受重寄，语未绝音，声犹在耳，岂期一旦便有异图。嗣主高祖之孙，元皇之子，海内属目，天下宅心，竟有何辜，坐致废黜，远求夷狄，假立非次，观其此情，亦可知矣。"乃密具袍数千领，及锦彩金银，以为赏赐之具。九月壬寅，高祖召徐度、侯安都、周文育等谋之，仍部列将士，分赏金帛，水陆俱进。是夜发南徐诌讨王僧辩。甲辰，高祖步军至石头前，遣勇士自城北逾入。时僧辩方视事，外白有兵。俄而兵自内出，僧辩遽走，与其第三子頠相遇，俱出阁，左右尚数十人，苦战。高祖大兵寻至，僧辩众寡不敌，走登城南门楼。高祖因风纵火，僧辩穷迫，乃就擒。是夜缢僧辩及頠。丙午，贞阳侯逊位，百僚奉晋安王上表劝进。十月己酉，晋安王即位，改承圣四年为绍泰元年。壬子，诏授高祖侍中、大都督中外诸军事、车骑将军、扬南徐二州刺史，持节、司空、班剑、鼓吹并如故。仍诏高祖甲仗百人，出入殿省。