嘉祐元年，召为三司使，未至，迎拜枢密使。三年六月，拜同中书门下平章事、集贤殿大学士。六年闰八月，迁昭文馆大学士、监修国史，封仪国公。帝既连失三王，自至和中病疾，不能御殿。中外惴恐，臣下争以立嗣固根本为言，包拯、范镇尤激切。积五六岁，依违未之行，言者亦稍怠。至是，琦乘间进曰："皇嗣者，天下安危之所系。自昔祸乱之起，皆由策不早定。陛下春秋高，未有建立，何不择宗室之贤者，以为宗庙社稷计？"帝曰："后宫将有就馆者，姑待之。"已又生女。
一日，琦怀《汉书·孔光传》以进，曰："成帝无嗣，立弟之子。彼中材之主，犹能如是，况陛下乎。愿以太祖之心为心，则无不可者。"又与曾公亮、张昇、欧阳修极言之。会司马光、吕诲皆有请，琦进读二疏，未及有所启，帝遽曰："朕有意久矣，谁可者？"琦皇恐对曰："此非臣辈所可议，当出自圣择。"帝曰："宫中尝养二子，小者甚纯，近不慧，大者可也。"琦请其名，帝以宗实告。宗实，英宗旧名也。琦等遂力赞之，议乃定。
英宗居濮王丧，议起知宗正。琦曰："事若行，不可中止。陛下断自不疑，乞内中批出。"帝意不欲宫人知，曰："只中书行足矣。"命下，英宗固辞。帝复问琦，琦对曰："陛下既知其贤而选之，今不敢遽当，盖器识远大，所以为贤也。愿固起之。"英宗既终丧，犹坚卧不起。琦言："宗正之命初出，外人皆知必为皇子，不若遂正其名。"乃下诏立为皇子。明年，英宗嗣位，以琦为仁宗山陵使，加门下侍郎，进封卫国公。
琦既辅立英宗，门人亲客，或从容语及定策事，琦必正色曰："此仁宗圣德神断，为天下计，皇太后内助之力，臣子何与焉。"英宗暴得疾，太后垂帘听政。帝疾甚，举措或改常度，遇宦官尤少恩。左右多不悦者，乃共为谗间，两宫遂成隙。琦与欧阳修奏事帘前，太后呜咽流涕，具道所以。琦曰："此病固尔，病已，必不然。子疾，母可不容之乎？"修亦委曲进言，太后意稍和，久之而罢。后数日，琦独见上，上曰："太后待我无恩。"琦对曰："自古圣帝明王，不为少矣。然独称舜为大孝，岂其余尽不孝耶？父母慈爱而子孝，此常事不足道；惟父母不慈，而子不失孝，乃为可称。但恐陛下事之未至尔，父母岂有不慈者哉。"帝大感悟。及疾愈，琦请乘舆因祷雨具素服以出，人情乃安。太后还政，拜琦右仆射，封魏国公。
夏人寇大顺，琦议停岁赐，绝和市，遣使问罪。枢密使文彦博难之，或举宝元、康定事，琦曰："谅祚，狂童也，非有元昊智计，而边备过当时远甚。亟诘之，必服。"既而谅祚上表谢，帝顾琦曰："一如所料。"帝寝疾，琦入问起居，言曰："陛下久不视朝，愿早建储，以安社稷。"帝颔之，即召学士草制，立颍王。
神宗立，拜司空兼侍中，为英宗山陵使。琦执政三世，或病其专。御史中丞王陶劾琦不赴文德殿押班为跋扈。琦请去，帝为黜陶。永厚陵复土，琦不复入中书，坚辞位。除镇安武胜军节度使、司徒兼侍中、判相州。入对，帝泣曰："侍中必欲去，今日已降制矣。"赐兴道坊宅一区，擢其子忠彦秘阁校理。琦辞两镇，乃但领淮南。
会种谔擅取绥州，西边俶扰，改判永兴军，经略陕西。琦言："边臣肆意妄作，弃约基乱，愿召二府亟决之。"琦入辞，曾公亮等方奏事，乞与琦同议。帝召之，琦曰："臣前日备员政府，所当共议。今日，藩臣也，不敢预闻。"又言："王陶指臣为跋扈，今陛下乃举陕西兵柄授臣，复有劾臣如陶者，则臣赤族矣。"帝曰："侍中犹未知朕意邪？"琦初言绥州不当取，已而夏人诱杀杨定，琦复言，贼既如此，绥今不可弃。"枢密院以初议诘之，琦具论其故，卒存之。
熙宁元年七月，复请相州以归。河北地震、河决，徒判大名府，充安抚使，得便宜从事。王安石用事，出常平使者散青苗钱。琦亟言之。帝袖其疏以示宰臣，曰："琦真忠臣，虽在外，不忘王室。朕始谓可以利民，今乃害民如此。且坊郭安得青苗，而亦强与之乎？"安石勃然进曰："苟从其欲，虽坊郭何害。"明日，称疾不出。当是时，新法几罢，安石复出，持前议益坚。琦又恳奏，安石下之条例司，令其属疏驳，刊石颁天下。琦申辨愈切，不克从。于是请解四路安抚使，止领一路，安石欲沮琦，即从之。六年，还判相州。