西路自毓英军移去，所克诸城多复陷，仅存楚雄未失。毓英驻军曲靖，护省城运道。五年，命署布政使，劳崇光至是始至滇受事，奏以提督马如龙专办西路，令毓英督剿猪拱箐苗。猪拱箐隶贵州威宁州，与海马姑相犄角，山溪阻深，苗酋陶新春、陶三春分据之。纠聚苗、教诸匪及粤匪石达开馀党，凡十数万人，迭扰滇之镇雄、彝良、大关、昭通，黔之大定、黔西、威宁、毕节，且及川疆，三省会剿久无功。毓英上书骆秉章，谓权不一则军不用命，原率滇军独任，期百二十日覆其巢，授迤西道，署布政使如故。
六年，擢布政使。二月，师抵猪拱箐，令张保和、林守怀领二千人，由大溜口出二龙关后，掩袭吴家屯，自督三千人攻关。贼倾巢出战，关后炮发，贼回救，毓英挥军夹击，三隘皆下，遂夺吴家屯，擒斩数千。贼自海马姑来援，截击之，斩其酋，馀贼反奔。令蔡标、刘重庆分军围剿海马姑，克红岩、尖山，贼援乃断，遂逼猪拱箐老巢。贼以巨石自山颠坠下，驱牛马突营，将士多伤亡，毓英督军搏战，斩悍酋，贼始卻。於营前掘深坎，贼所发石尽陷坎内，诱降倮人，得贼虚实，选敢死士二千，填壕以进，连破木城二，直捣其巢，纵火焚之，斩馘二万，擒陶新春及其死党，磔之，拔山男妇四万馀人。乘胜合攻海马姑，伏兵山前后，进毁贼垒三十馀，以喷筒环烧，擒陶三春及悍酋二百馀人，皆斩之，贼悉平。计自进兵至是，仅逾期四日，加头品顶戴。
马如龙剿迤西屡失利，劳崇光病殁，杜文秀大举东犯，连陷二十馀城，省垣告急。是年冬，毓英自猪拱箐凯旋曲靖，先遣弟毓宝助省防。七年春，扬言师出陆凉，而取道宜凉、七甸，连破大小石坝、小板桥、古庭庵、金马寺贼垒，进屯大树营。马如龙来会，人心始定。昆阳匪首杨震鹏夜渡昆明池袭省城，毓宝击败之，震鹏负创遁。进攻杨林，毓英鼻受枪伤，回军省城，连破石虎关贼垒，擒贼渠李洪勋，擢授巡抚。附省贼垒犹繁，与之相持。总督刘岳昭初至滇，由马龙进剿寻甸，失利，贼势复炽。
毓英疏陈军事、饷事，略曰：“杜文秀窃踞迤西十有三载，根深蒂固。今拟三路进兵，一出迤南牵贼势，一出三姚、永北断贼援，大军由楚雄、镇南直捣中坚，使贼面面受敌，不能兼顾。臣选精锐六万，更番战守，既无停兵之时，亦免师老之患。兵勇无须外募，以本省兵剿本省贼，既习地利，复熟贼情。现在滇省兵勇乡团已调集八万有奇，拟俟附省逆垒肃清，认真裁汰，选定精锐，以资得力。滇省绿营额设马步兵三万七千数百名，承平日久，训练多疏，将不知兵，兵不知战。仓卒有事，则募勇以代兵；饷需支绌，不能不后兵而先勇。於是兵丁愈困，营务益弛。通省营兵所存不及十一，臣拟即此六万人中，择补营额，目前仍令随征，事竣再饬归伍。既有常业，自有恒心，责以成功，收效必速。滇省近年用兵，多藉乡勇之力，拟按州县之大小，定徵调之多寡，共编乡勇四十营，分两班随营征讨，饷银仍由各地筹捐。两年之内，迤西肃清，即可裁撤归农。滇省兵勇，向於饷银之外，每名月支米三斗。现拟用兵六万，每年共需米二十馀万石，为数甚钜。历年皆按成熟田亩酌抽釐穀，约十分取其一二，资助军食，与川之津贴，黔之义穀，名异实同。今请照旧抽收，并将近年可徵地丁抽粮，全数改徵粮米，如不敷用，再行筹价采买接济，一俟军事肃清，分别裁止。滇省绿营官兵俸饷，有闰之年，需银七十万两有奇，无闰需银六十四万数千两。现既易勇为兵，则饷银较勇粮稍厚。倘因筹饷维艰，每月先给半饷，加以赏需军火各费，约共需银八万两。盐课、地丁、釐税之外，每月所短不过三四万两，应由外省协拨，较之向例协饷，有减无增。若发全饷，则每月应由外省拨银六万，较常例所增亦属无几。现在部臣指拨各省协滇军饷，如浙江、广东、江西，距滇较远，筹拨起解，往返经年，缓难济急。请饬改作京饷，另由川、楚等省应解京饷，改拨济滇，两无窒碍。至於选任镇将，宜不拘资格，不惜情面，凡有能将三千兵以上，才当一面者，虽其名位尚卑，亦宜委署要职。其谋勇平常，仅止熟习营务，纵系实缺，另予差遣，勿使幸位。”疏入，下部如所议行。
八年春，贼酋杨荣率众数万踞杨林长坡，分党踞小偏桥、十里铺、羊芳凹、牛街、兴福寺，省城大震。毓英督诸军分剿，夺回小偏桥诸处，复连败之於萧家山、鹦鹉山，擒斩逾万，划除省东贼垒百馀。西北两方贼仍负隅拒守，毓英令副将杨玉科、总兵李维述等规迤西，与腾越义兵约期并进。於是副将张保和等克富民、昆阳，总兵马忠等克呈贡、晋宁、易门、澂江、禄丰，玉科等克武定、禄劝、元谋、罗次、定远、大姚，维述等克广通、楚雄、南安及黑琅、元水诸井。凡悍酋剧匪，擒斩殆尽，省城解严，被诏嘉奖。