十二年，红巾贼芝麻李据徐州，众数万，僭号称王。脱脱请自将讨之。师次徐州，攻其西门。贼出战，以铁翎箭射中脱脱马首。脱脱不为动。麾军击败之，入其郛。翌日，贼弃城遁。遂复徐州。民大悦，请于朝。愿为建生祠，从之。帝又为脱脱立勋德碑，遣大使加脱脱太师，趣回朝，凯旋，赐上尊、珠衣、白金、宝鞍，皇太子赐燕私第。
十三年二月，脱脱用右丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台议，屯田京畿，以良桢等兼大司农卿，而自领大司农事。西至山，东至迁民镇，南至保定、河间，北至檀、顺等州，凡官地屯田，皆募江南农夫佃种之，岁大稔。故海运不通。而京师之食自足。
时张士诚据高邮，号召江淮，梗南北运道，连年用兵弗克。十四年，诏脱脱总制诸军讨之，一切听便宜行事，台、省、院诸司听选官属从行，西域、土悉皆发兵来会，旌旗千里，出师之盛，前所未有。次济宁，遣官诣阙里祀孔子，过邹县，祀孟子。十一月，至高邮，连战皆捷。又用董搏霄计，分兵克天长、六合，贼势大蹙。进破高邮外城，士诚震惧，自分亡在旦夕，俄有诏，罪其劳师费财，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代将其兵，削脱脱官爵，安置淮安路。
先是，脱脱深德哈麻，引为中书右丞。是时，汝中柏由左司郎中参议中书省事，平章以下曲意事之，议事莫敢异同。唯哈麻不为之下，中柏因谮哈麻于脱脱，改为宣政院使，故哈麻衔之。及脱脱将出师，中柏为治书侍御史，使辅也先帖木儿。中柏恐哈麻为后患，请去之。脱脱犹豫不决，令与也先帖木儿谋之，也先帖木儿不从。哈麻知之，乃谮脱脱于皇太子及奇皇后，谓脱脱不欲授皇子册宝，俟正宫皇后生子立之，皇后及皇太子皆大怒。会也先帖木儿移疾家居，监察御史袁赛因不花等承哈麻风旨，劾脱脱出师三月，无尺寸功，倾国家之财为己用，并劾也先帖木儿。章三上，乃允之。夺也先帖木儿印，命出都门外待罪，以汪家奴为御史大夫，脱脱亦有安置淮安之命。
诏至军中，参议龚伯璲曰：“《春秋》之义，大夫出疆，有可以安国家、利社稷者，专之可也。将在外，君命有所不受。今江淮之盗，关社稷安危，丞相出师，尝受密诏，便宜行事。今一意进讨，贼破则谗言自息。诏书且勿开，开则大事去矣。”脱脱曰：“君命岂可抗也。”遂顿首受诏，曰：“臣至愚，荷天子恩宠，委以军国重事，蚤夜战竞，惧弗克胜，一旦许释重负，主恩所全多矣。”即出兵甲及名马三千，分赐诸将，俾各帅所部听新帅节制，军中大哭。客省副使哈剌答曰：“丞相既去，我辈必死于他人之手，今宁死丞相前。”遂拔刀自刎死。先是，诸大臣弟子率所部从军，哈麻阴遣使告之：诏书且至，不即散，罪至夷族，故一进迸溃，其无所归者皆从贼。官军精锐者为铁甲军，亦降于徐寿辉，贼将号铁甲吴者，即脱脱之旧部也。未几，诏移置脱脱于亦集乃路。
十五年，三月，哈麻恐朝廷复用脱脱，风台臣疏其兄弟罪状，谓罚不蔽辜。于是，诏流脱脱于云南镇西路，流也先帖木儿于四川碉门，脱脱长子合剌章肃州安置，次子三宝奴兰州安置，家产簿录入官。脱脱行至大理，腾冲府知府高惠欲以女事之，又欲为筑室一程外，谓倘有加害者，临时可以计自免。脱脱曰：“吾罪臣也，安敢念及此。”巽辞谢之。九月，再移置脱脱于阿轻乞之地。高惠以不受其女，惭怒，发兵围之。十二月已未，合麻矫诏，遣使鸩之，死年四十有二。讣闻，中书遣尚吉卿七十六至其地，赐棺衾以敛。
脱脱仪度雄伟，器宇闳深，不矜不伐，轻财好士，功在社稷，而始终不失臣节，有古大臣之风。惟信用汝中柏等，为佥人口实，君子惜之。
二十三年，监察御史张冲等上章，雪其冤。诏复脱脱官爵，并给还家资。召哈剌章、三宝奴还朝，授哈剌章中书平章政事，封申国公，分省大同，三宝奴知枢密院事。时也先帖木儿已卒。是年，台臣复言：“脱脱向在中书，政务修举，深惧满盈。自求引退，加封郑王。固辞不受。再秉钧轴，克济艰难，统军讨贼，平除州，收六合，大功垂成，浮言诬构，奉诏谢兵就贬以没。已蒙录用其子，还所藉田宅，乞悯其勋旧，还其所授宣命。”从之。二十六年，监察御史圣鲁、也先、撒都失里等复言：“前者奸邪构害大臣，临敌易将，致我国家将士由此沮挫，盗贼由此猖獗，生民由此涂炭。设使脱脱不黜，军令不变，群贼早已荡平，何至有今日之乱，乞封一字王爵，予谥，加功臣号。”朝廷然之，未及报而国亡。