十四年，可望反明，攻由榔，定国御之，可望败走长沙，来降。诏授三桂平西大将军，与国翰率师徇贵州；时大将军罗讬、经略洪承畴等出湖南，将军卓布泰等出广西：三道并进。三桂等发汉中，道保宁、顺庆，次合州，破明兵，收江中战舰。定国遣其将刘正国、杨武守三坡、红关诸隘，石壶关者尤险峻，明兵阻关。三桂令骑兵循山麓，步兵陟其巅，以炮发其伏，明兵惊溃，遂下遵义，克开州。会罗讬等已克贵阳，卓布泰亦自都匀、安远入，信郡王多尼将禁旅至。国翰还师遵义，寻卒。三桂驰与罗讬等会於平越杨老堡，议分道进兵。三桂自遵义出天生桥，闻白文选据七星关，遂绕出乌撒土司境，次霑益。多尼师进曲靖，败文选。卓布泰师进罗平，败定国。
十六年正月，由榔奔永昌。二月，三桂与尚善、卓布泰合军克云南会城，破文选玉龙关，取永昌，由榔走缅甸。师渡潞江，定国设伏磨盘山，诇知之，分八队迎击，斩杀过半。取腾越，追至南甸，乃振旅自永昌、大理、姚安还。明将马宝、李如碧、高启隆、刘之复、塔新策、王会、刘偁、马惟兴、杨武、杨威、高应凤、狄三品等，及景东、蒙化、丽江、东川、镇雄诸土司，先后来降。多尼、卓布泰等师还，留固山额真伊尔德、卓罗等分军驻守，而诏三桂镇云南，命总管军民事。谕吏、兵二部，云南将吏听三桂黜陟。定国求出由榔缅甸，军孟艮。元江土司那嵩与降将高应凤举兵应定国。三桂督兵自石屏进围元江，逾月，击斩应凤，嵩自焚死，收其地为元江府。
十七年，户部疏言云南俸饷岁九百馀万，议檄满洲兵还京，裁绿旗兵五之二。三桂谓边疆不宁，不宜减兵力。是时三桂已阴有异志，其藩下副都统杨珅说以先除由榔绝人望。三桂乃疏言：“前者密陈进兵缅甸，奉谕：‘若势有不可，慎勿强，务详审斟酌而行。’臣筹画再三，窃谓渠魁不灭，有三患二难：李定国、白文选等分住三宣六慰，以拥戴为名，引溃众肆扰，其患在门户；土司反覆，惟利是趋，一被煽惑，遍地蜂起，其患在肘腋；投诚将士，尚未革心，万一边关有警，若辈乘隙而起，其患在腠理。且兵粮取之民间，无论各省饷运愆期，即到滇召买，民方悬磬，米价日增，公私交困，措粮之难如此；年年召买，岁岁输将，民力既尽，势必逃亡，培养之难又如此。惟及时进兵，早收全局，乃救时之计。”下议政王大臣会户、兵二部议，令学士麻勒吉、侍郎石图如云南谘三桂机宜，乃决策进兵。命内大臣爱星阿为定西将军，率禁旅南征。
三桂所部五丁出一甲，甲二百置佐领，积数十佐领，以吴应麒、吴国贵为左、右都统分统之。七月，三桂疏请部勒降兵，分置十营，营千二百人，以降将为总兵：马宝、李如碧、高启隆、刘之复、塔新策将忠勇五营；王会、刘偁、马惟兴、杨威、吴子圣将义勇五营。十月，又疏请置援剿四镇，以马宁、沈应时、王辅臣、杨武为总兵。皆允之。三桂请拊循南甸、陇川、千崖、盏达、车里诸土司，颁敕印；复檄缅甸，令执由榔以献。定国、文选屡攻缅甸求出由榔，缅甸频年被兵，患苦之，使告师破定国等，请以由榔献。十八年，三桂遣使缅甸刻师期，令於猛卯迎师；遣副都统何进忠及应时、宁等率师出腾越，道陇川，三月，至猛卯。缅甸又与定国战，道阻。既，缅甸使至迎师，会瘴发，进忠等引还。
三桂以马乃土司龙吉兆称兵应定国，遣宝、启隆及游击赵良栋等讨之，攻七十馀日，破其寨，斩吉兆，以其地为普安县。九月，瘴息。三桂与爱星阿及前锋统领白尔赫图，都统果尔钦、逊塔等督兵攻大理，复出腾越，道南甸、陇川至猛卯，分兵二万，遣宁、辅臣别取道姚关、镇康、孟定；又虑蛮暮、猛密二土司助定国阻我师后，留总兵张国柱将三千人屯南甸为备。十一月，会师木邦。文选毁锡箔江桥走茶山，定国走景线。三桂令宁等以偏师逐文选，而与爱景阿趋缅甸，复檄令执送由榔。十二月，师进次旧晚坡，距缅甸都六十里。缅甸使告请遣兵进次兰鸠江滨扞卫，乃遣白尔赫图将百人以往。缅甸遂执由榔及其母、妻等送军前。宁等逐文选及於猛卯，文选以数千人降，师还。
康熙元年，捷闻，诏进三桂亲王，并命兼辖贵州。召爱星阿率师还。四月，三桂执由榔及其子，以弓弦绞杀之，送其母、妻诣京师，道自杀。定国尚往来边上伺由榔消息，三桂令提督张勇将万馀人戍普洱、元江为备。未几，定国走死猛腊。三桂招其子嗣兴，以千馀人降，明亡。二年，遣会等攻陇纳山蛮，破巢，斩渠。三年，遣之复及总兵李世耀率兵出大方、乌蒙，攻水西土司安坤、乌撒土司安重圣，并击斩之，以其地设府：陇纳曰平远，大方曰大定，水西曰黔西，乌撒曰威宁。四年，奏裁云南绿旗兵五千有奇。五年，复遣兵攻土司禄昌贤於陇箐，取其寨数十。迤东悉定，设府曰开化，州曰永定。