三桂初以开关迎师，位望出诸降将孔有德、耿仲明、尚可喜辈右。有德专征定湖广，徇广西，李定国破桂林，殉焉；可喜与仲明子继茂分兵定广东、福建；而三桂功最高。云、贵初定，洪承畴疏用明黔国公沐英故事，请以三桂世镇云南。三桂复请敕云南督抚受节制，移总督驻贵阳，提督驻大理。据由榔所居五华山故宫为藩府，增华崇丽。籍沐天波庄田七百顷为藩庄。假濬渠筑城为名，重榷关市，垄盐井、金铜矿山之利，厚自封殖。通使达赖喇嘛，互市北胜州。辽东参，四川黄连、附子，就其地采运，官为之鬻，收其值。货财充溢，贷诸富贾，谓之“藩本”。权子母，斥其羡以饵士大夫之无藉者。择诸将子弟，四方宾客，与肄武备，谓以储将帅之选。部兵多李自成、张献忠百战之馀，勇健善斗，以时训练。所辖文武将吏，选用自擅。各省员缺，时亦承制除授，谓之“西选”。又屡引京朝官、各省将吏用以自佐。御史杨素蕴疏论劾，三桂摘疏中“防微杜渐”语，请旨诘素蕴。素蕴覆奏，言“防微杜渐，古今通义。”事遂寝。
六年，三桂疏言两目昏瞀，精力日减，辞总管云、贵两省事。下部议，如各省例，归督抚管理，文吏由吏部题授。云贵总督卞三元、云南提督张国柱、贵州提督李本深交章陈三桂劳绩，请敕仍总管。得旨：“王以精力日减奏辞，若召仍令总管，恐其过劳。如边疆遇有军事，王自应经理。”寻进应熊少傅兼太子太傅，命赴云南视疾，仍还京师。三桂益欲揽事权，构衅苗、蛮，藉事用兵，私割中甸畀诸番屯牧，通商互市。迨三元乞归养，甘文焜代为总督，不附三桂。三桂诈称边寇，檄赴剿；比至，又称寇退，檄使还。藩属将吏士卒糜俸饷钜万，各省输税不足，徵诸江南，岁二千馀万，绌则连章入告，赢不复请稽核。是时可喜镇广东，继茂子精忠镇福建，与三桂并称“三藩”，而三桂骄恣尤甚。
十二年二月，上遣侍卫吴丹、塞扈立劳三桂，赐御用貂帽、团龙裘、青蟒狐腋袍、束带，亦遣使赉可喜。可喜旋疏引疾乞归老，下部议，请并移所部。七月，三桂亦疏请移藩，并言：“所部繁众，昔自汉中移云南，阅三岁始毕。今生齿弥增，乞赐土地，视世祖时分畀锦州、宁远诸区倍广，庶安辑得所。”圣祖察三藩分镇擅兵为国患，得三桂疏，下议政王大臣会户、兵二部议奏。诸王大臣度三桂疏非由衷，遽议迁徙，必致纷纭，议移藩不便；独尚书米思翰、明珠谓苗、蛮既平，三桂不宜久镇，议移藩便。乃为二议以上：一议移三桂山海关外，别遣满洲兵戍云南；一议留三桂镇云南如故。上曰：“三桂蓄异志久，撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也。”遂命允三桂请移藩，并谕如当用满洲兵，仍俟三桂奏请遣发。即令侍郎折尔肯、学士傅达礼赍诏谕三桂。
三桂初上疏，度廷议未即许，冀慰留久镇。九月，诏使至，三桂大失望。与所部都统吴应麒、吴国贵，副都统高大节及其壻夏国相、胡国柱谋为乱，部署腹心扼关隘，听入不听出，与使者期以十一月己丑发云南。先三日丙戌，邀巡抚朱国治胁之叛，不从，榜杀之。遂召诸总兵宝、启隆、之复、足法、会、屏藩等举兵反，自号周王天下都招讨兵马大元帅。蓄发，易衣冠，帜色白，步骑皆以白毡为帽。执折尔肯、傅达礼，按察使李兴元，知府高显辰，同知刘昆，不为三桂屈，具楚毒，徙置瘴地。国柱及总兵杜辉、柯铎，布政使崔之瑛等皆降。三桂传檄远近，并致书平南、靖南二藩，及贵州、四川、湖广、陕西诸将吏与相识者，要约响应。遣马宝将兵前驱向贵阳，李本深谋应之。文焜驰书告川湖总督蔡毓荣，并趣折尔肯、傅达礼从官郎中党务礼、员外郎萨穆哈、主事辛珠、笔帖式萨尔图速还京师告变。三桂遣骑追之，辛珠、萨尔图为所杀。文焜率数骑趋镇远，镇远副将江义已得三桂檄，以兵围文焜，文焜死之。宝兵至，巡抚曹申吉、总兵王永清皆降。
十二月，党务礼、萨穆哈至京师，三桂反问闻。上以荆州咽喉地，即日遣前锋统领硕岱率禁旅驰赴镇守。寻命顺承郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，率师讨三桂，分遣将军赫业入四川，副都统马哈达、扩尔坤驻军兖州、太原备调遣，并停撤平南、靖南二藩。王大臣等请逮应熊治罪，命暂行拘禁。三桂兵陷清浪卫；毓荣遣总兵崔世禄防沅州，三桂兵至，以城降；复进陷辰州。
十三年正月，三桂僣称周王元年，部署诸将：杨宝荫陷常德，夏国相陷澧州，张国柱陷衡州，吴应麒陷岳州。偏沅巡抚卢震弃长沙走，副将黄正卿、参将陈武衡以城降。襄阳总兵杨来嘉举兵叛，郧阳副将洪福举兵攻提督佟国瑶，击破之；走保山寨，皆应三桂，受署置。三桂自云南至常德，具疏付折尔肯、傅达礼还奏，语不逊。上命诛应熊及其子世霖，诸幼子贷死入官。六月，命贝勒尚善为安远靖寇大将军，与勒尔锦分道进兵。是时云南、贵州、湖南地皆入三桂，通番市，以茶易马，结倮儸助战，伐木造巨舰，治舟师，采铜铸钱，文曰“利用。”所至掠库金、仓粟，资军用。