这个时候，汉朝已灭了南越，与蜀郡相通的西南夷都很震动，他们请求汉朝在那儿设治并派官吏进行治理。汉朝在西南夷设置了烊柯、越岭、益州、沈黎、文山郡，想用在西南夷设郡的办法，地界相接，向前通往大夏。于是汉朝每年派使者十余批，从这些新设置的郡出发，但都再次被昆明夷所阻绝，漠使被杀、礼品遭劫。于是汉朝发兵出击昆明，斩首数万。后来又派使者，终不能通过。详情在《西南夷传》裹。
自从张骞开辟了通往西域的道路而获得尊贵的地位，那些吏士争着上书谈论外国物产的稀奇古怪以及通使的利害关系，请求出使。漠武帝因为西域偏僻遥远，并非人人都乐意去，便接受他们的言论，给予出使的符节，招募官吏和百姓而不问应募者的身份资历，为这些人准备好随行人员打发他们出使，以此扩大出使西域人员的来源。这些人回来时，难免有劫掠和盗窃来的财物，以及执行使命时违背汉武帝的旨意，汉武帝因为他们熟悉西域的情况，就每每审查他们并致以重罪，以激发他们发奋去立功赎罪，再次请求出使西域。出使西域的缘由无穷无尽，且轻视犯法。那些吏卒也每每一再地推崇外国的物产，夸张程度大的，被给予符节，为正使，夸张程度小的为副使。故无稽之谈者及无良好品行之徒都争相仿效。使者们大都将天子送给西域各国的礼物据为己有，想以较低的价格卖出以从中牟利。外国人也厌恶汉使人人言语轻重不实，估计路远汉军不能到达，便断绝漠使的食物供应，使他们陷于困苦的境地。汉使生活穷困，谴责抱怨，以至于相互攻击。楼兰、姑师等小国，地处交通要道，攻击、劫掠汉使王恢等尤为厉害，且匈奴奇兵更是时时截击汉使。使者们争相谈论征服这些国家对汉朝有利，不讨伐它则对汉朝有害，这些国家都有城邑，军队战斗力弱，易于攻击。于是汉武帝派从票侯赵破奴，率领西域各属国骑兵及各郡兵力数万人反击匈奴，匈奴兵全部逃窜。第二年，趟破奴击败姑师，俘虏了楼兰王。汉朝从酒泉郡起布列了边防哨所，直至玉门关。
大宛诸国派使者随漠使来到汉朝，看到汉朝的广大，他们向汉朝献上驼鸟卵和牦轩的幻术家，汉武帝大喜。汉使穷尽黄河的源头，那裹的山多玉石，汉使采来运回汉朝，漠武帝查考了古地图书籍，将黄河源头所出之山命名为昆仑山。
这时，汉武帝正好多次到海边视察，身边竟全是外国客人跟随着。凡属大都市或人多的地方就打那儿经过，散发财物布帛进行赏赐，备办丰厚的礼物送给他们，以此来展示汉朝财力的雄厚。表演大角抵、奇戏等新奇的东西，引来众多的围观者，大行赏赐，酒池肉林。让外国客人遍观汉朝各仓库府藏的储积，想以此显示汉朝的广大，使他们对汉朝的强大既佩服又诧异。至于增加幻术家的技艺，角抵、奇戏花样的年年增变，它们的进一步兴起，就是从汉武帝时开始的。且外国使者不断地交替往来，络绎不绝。大宛以西的国家都自恃离汉朝遥远，还是骄傲放纵，汉朝没能使他们屈服，就用礼尚往来的方式与他们保持联系，出使这些国家。
汉朝出使到西域的人已很多，那些少年从使多用虚美的言辞怂恿汉武帝，说大宛有好马在贰师城，藏起来不肯让汉使看到。汉武帝喜欢宛马，听说后一心想得到它，他派壮士车令等带着千金和金马去请求大宛王送给贰师城好马。大宛国有许多汉朝财物，他们互相商量道：“汉朝离我们很远，且人从盐泽一带经过每有死亡，从它的北面经过有匈奴的骚扰，从南面来则缺乏水草，加上沿途处处没有城邑，缺乏食物的情况经常发生。汉使一批数百人前来，常常缺乏食物。死者过半。这样的情况怎么能派大军来呢？况且贰师马是大宛的宝马啊。”终不肯给汉使。汉使大怒，痛骂一通，椎破金马而去。大宛国的贵臣们怒道：“汉使太轻视我们了！”令汉使离开大宛国，又让束边的郁成王拦击他们，杀害汉使夺取他们的财物。汉武帝大怒。曾出使过大宛的姚定汉等人说： “大宛兵弱，若用近三千的汉军，强弓劲弩向他们射击，便可打败他们。”漠武帝因曾派浞野侯赵破奴攻打楼兰，以七百骑兵先到楼兰，俘虏了楼兰王，故认为姚定汉等人言之有理，而想封宠姬李夫人的兄弟为侯，便以李广利为将军讨伐大宛。 张骞孙张猛，字子游，颇有才智，元帝时为光禄大夫，出使过匈奴，加官给事中，被石显陷害而自杀。
李广利的妹妹李夫人有宠于皇上，生昌邑哀王。太初元年，以广利为贰师将军，带领属国的六千骑兵和郡国那些品行恶劣的少年好几万人，以这些兵力去攻伐大宛，预期到贰师城夺取良马，所以叫他“贰师将军”。原浩侯王恢为军队带路做向导官。贰师将军的部队已经西遇盐水，沿路的那些小国家恐慌，都各自紧紧地守住自己的城堡，不供给漠军粮食，打又打不下来。能攻下来的就有饭吃，不能攻下来的，只好几天就离开。等到达郁成，兵士衹有几千人了，都饥饿疲乏。攻打郁成城，大败，死伤的人很多。贰师将军和左右商议：“至郁成还不能攻下它，何况到大宛王都城呢？”就带着部队撤退。往返花了两年，回到敦煌，士兵剩下不过十分之一。派遣使者给皇帝上奏章说： “路程遥远十分缺乏粮食。士兵们不怕打仗，衹怕挨饿。兵少，不能攻取宛国。希望暂且撤兵，多派兵后再去。”汉武帝得知所奏，大发雷霆，派使者拦守玉门关，说军人敢有入关者立即斩了他！贰师将军李广利害怕了，因而留驻敦煌。
那年夏天，汉朝对匈奴作战，浞野侯趟破奴的士兵损失二万多人。汉朝廷高级官员商议都希望调回攻打大宛的军队，专力对付匈奴。汉武帝却认为既已出兵讨伐大宛，如大宛这样的小国都打不下来，那大夏之类的国家逐渐瞧不起汉朝，大宛的良马就断绝来汉，乌孙、轮台等国家也将随便难为汉朝的使者，就会见笑于外国。于是就惩治了议论攻打大宛尤为不当的邓光等人。赦免了那些囚徒步卒，增发了那些品行恶劣的少年和边境的骑兵，经过一年多而从敦煌出兵六万人，私人带着粮食跟随部队参战的还不计算在内。这支队伍带有牛十万头，马三万匹，驴、骆驼以万数计算。他们多带粮食，兵器、弓箭等极为齐备。全国骚扰动荡，相继供应征伐大宛，军队总共有五十余校尉军官出征。大宛都城内没有水井，都要从城外引进流水，于是漠军就派治水的工匠改道城下水，不使流经城下，而引水入孔穴之内，以水攻城内。汉朝还增派甲卒十八万人到酒泉和张掖以北驻守，并新置了居延和休屠两个县以卫护酒泉。而征发天下“七科适”，载运干粮以供给贰师将军，驱车载运的人众络绎相连到敦煌。而授任两名会相马的人为执驱马校尉，准备在攻破大宛以后选取良马。