司徒掾班彪曰：“丞相方进以孤童携老母，羁旅入京师，身为儒宗，致位宰相，盛矣。当莽之起，盖乘天威，虽有贲、育，奚益于敌？义不量力，怀忠愤发，以陨其宗，悲夫！”
翟方进字子威，是汝南上蔡人。他家世代卑微贫贱，到方进的父亲翟公，爱好学问，任郡文学。方进十二三岁的时候，死了父亲无法继续学习，在太守府供职为小史，被人认为迟钝做不好事，屡次被掾史责骂侮辱。方进很悲伤，于是去到汝南蔡父处相面，向他询问自己适合干的事情。蔡父认为他的形貌与众不同，告诉他说：“你有封侯的骨象，应当凭经术进用，努力研习众儒生的学问吧。”方进已经厌倦了做小史，听了蔡父的话，心裹很高兴，因此称病回到家裹，向他的后母告别，想要西去京师学习经书。他的母亲可怜方进年幼，跟他一起来到长安，织鞋来供给他读书，经博士教授他《春秋》。如此积累学习十余年，通晓经术，徒众一天天多起来，诸儒都称赞他。以射策甲科为郎。二三年后，举为明经，迁任议郎。
逭时候有个老成博学的读书人清河的胡常，和方进研究相同的经术。胡常是前辈，名誉却不如方进，心裹嫉妒方进的才能，议论时并不称重方进。方进知道后，等候胡常集合学生讲授的时候，派遣门下的诸生到胡常那裹讨教经义的疑难之处，据此记录胡常的学说。如此很久后，胡常知道方进尊敬谦让自己，内心不安。以后，他在士大夫之间没有不称述方进的，于是彼此亲近为友。
河平年间，方进转为博士。几年后，迁任朔方刺史。做官时不烦琐苛刻，所察有条辄举，很有威名。多次向朝廷奏事，迁为丞相司直。他跟随成帝去甘泉，在驰道中行车，司隶校尉陈庆劾奏他，方进因此被没收了车马。到了甘泉宫后，在殿内集会，陈庆和廷尉范延寿交谈。当时陈庆正被奏章弹劾，陈庆便自己说： “既往之事当以罪论处，现在尚书拿着劾奏我的奏章来，应该在这裹判决。以前我做尚书的时候，曾经有所奏之事，我忽然忘了，搁置了一个多月。”方进因此举劾陈庆说：“陈庆奉命侦视揭发大臣，因此做尚书，了解机密要事都是周密安排统一筹划的，明主亲自处理毫不懈怠。陈庆有罪却没有伏诛，没有恐惧之，t2，，事先自己预设不判罪的例子。而且他泄露宣扬尚书的事情，说快慢没有什么关系，亏损了圣德的明智聪察，奉行诏命不谨严，这些都是不恭敬的表现，我谨以此举劾。”陈庆因此被免去了官职。
适逢北地的浩商被义渠的县长所逮捕，后来逃亡，县长抓来他的母亲，和公猪一起拴绑在都亭下。浩商兄弟大会宾客，自称是司隶掾、长安县尉，杀死了义渠县长的妻子儿女六人后逃跑。丞相、御史请求派遣掾史和司隶校尉、部刺史合力追捕，察明罪大不可言状之人，批奏可行。司隶校尉涓勋上奏说：“根据《春秋》的经义，王人卑官排在诸侯的官位之上，是尊崇王命的意思。我有幸得以接受使命，以监督视察公卿以下的官员为职责，现在丞相薛宣请求派遣掾史，让宰相的属官来监督视察天子的司隶，非常违背逆顺的道理。薛宣本来没有师受经术，凭藉职事来树立他的淫威。考察浩商所做的事，不过是一家人的祸害，但是薛宣却想要因此专权作威，有害于我们国家，做了最不该做的事。希望把此事交由中朝、特进、列侯、将军以下官员裁断，以端正国家的法律制度。”评议者认为丞相掾不适宜移送文书来督促司隶。正逢浩商被捕伏诛。他的家属被迁徙去合浦。
按旧例，司隶校尉职位在司直下面，刚拜官授职时，谒见丞相和御史，在朝会的时候，司隶校尉位在中二千石前，和司直一起迎接丞相、御史。当初，方进刚刚任职，而涡勋也新近拜为司隶，不肯谒见丞相和御史大夫，后来朝会相见时，礼节又很傲慢。方进暗暗伺察他，发现涓勋私自拜访光禄勋辛庆忌，又一次外出在道路上遇见帝舅成都侯商，下车站在一旁，等候王商过后，才上车。方进因此上奏涓勋的罪状，据此说： “臣听说国家的振兴，在于尊重恭敬尊长，遵守爵位上下的礼节，这是王道的法纪制度。《春秋》的经义，尊敬上公称为宰，海内无不由其统领。丞相进见皇上，皇上在座位上要为此站起来；皇上在路途中，丞相拜见，皇上要下车。众臣应该都接受顺从圣朝的教化，来告示天下。而涓勋为吏二千石，有幸得以奉命出使，却不遵守礼仪，对宰相轻视怠慢，又轻视上卿，而且还歪曲礼节丧失风度，奸邪谄媚没有常心，外貌矜严内心怯弱。毁坏国家的体统，扰乱朝廷的秩序，不应该担任官职。我请求下交丞相罢免涓动。”
当时太中大夫平当任给事中，上奏说“方进是国家的司直，不首先饬正自己来做众人的表率，先前亲自违犯法令在驰道中行车，司隶陈庆用心公平上举劾奏，方进自己不感到自责后悔反而内挟私恨，伺察记录陈庆闲谈时的言语，以诋毁欺骗定罪。后来丞相薛宣因为一个杀死无辜一家六人的坏人，请求派遣掾史督促司隶校尉，司隶校尉涓勋自己上奏显于朝廷，现在方进再次劾奏涓勋。评议者认为方进不用道德来辅佐匡正丞相，一味偏袒帮助大臣，想要一定取胜树立威严，应该遏止断绝这个源头。涓勋向来行事公道正直，是奸人所厌恶的，可以稍加宽容，让他成就他的功名。”皇上因为方进所举劾的适合法令，不能因事先就猜疑别人心存欺诈而废除了正法，于是把涓勋贬为昌陵令。方进一年里罢免了两个司隶，朝廷上下因此都害怕他。丞相薛宣十分器重方进，时常告诫掾史说： “谨慎事奉司直，翟方进不久以后一定会在相位。”
这时候修建昌陵，经营建造皇陵城邑，皇帝的内外亲戚和左右近臣的子弟宾客多有专权谋私利的，方进布置掾史查验，揭发了私藏脏物数千万。皇上认为他能够胜任公卿之职，想试用他来治理民众，调任他做京兆尹，方进打击豪强，京城的人都害怕他。当时胡常任青州刺史，听说了此事，写信给方进说：“私下里听说你的政令非常严明，有京兆尹的才能，就恐怕有所不适。”方进心裹知道胡常的所指，以后稍稍放松了威严。
方进任京兆尹三年，永始二年升任御史大夫。几个月后，适逢丞相薛宣因为广漠盗贼群起闹事和太皇太后丧葬时闸三辅官吏一起征发徭役犯科作奸被免为平民。方进也因为任京兆尹时奉命办丧事烦扰百姓，贬为执金吾。二十几天后，丞相官位空缺，群臣大多举荐方进，皇上也器重方进的才能，于是提拔方进任丞相，封他做高陵侯，封地千户。方进已经富贵，而后母还在人世，他注重修养家居操行，供奉母亲非常虔诚丰厚。等到后母去世，下葬二十六天后，他除去丧礼之服开始办公，认为自己担任汉朝丞相，不敢逾越国家的制度。他担任丞相公正廉洁，不以私事请托四方郡国。持法严酷苛刻，上奏牧守九卿，法条苛细深有诋毁，阴谋诬陷的人很多。如陈咸、朱博、萧育、逢信、孙闳这些人，都是京师的世家，因才能年轻时就历任牧守列卿，在当时很有名，然而方进因出众卓异后来居上，十几年裹升至宰相，根据法令来弹劾陈咸等人，都罢免辞退了他们。