司隶校尉石鉴以宿憾奏预，免职。时虏寇陇石，以预为安西军司，给兵三百人，骑百匹。到长安，更除秦州刺史，领东羌校尉、轻车将军、假节。属虏兵强盛，石鉴时为安西将军，使预出兵击之。预以虏乘胜马肥，而官军悬乏，宜并力大运，须春进讨，陈五不可、四不须。鉴大怒，复奏预擅饰城门官舍，稽乏军兴，遣御史槛车征诣廷尉。以预尚主，在八议，以侯赎论，。其后陇右之事卒如预策。
是时朝廷皆以预明于筹略，会匈奴帅刘猛举兵反，自并州西及河东、平阳，诏预以散侯定计省闼，俄拜度支尚书。预乃奏立藉田，建安边，论处军国之要。又作人排新器，兴常平仓，定谷价，较盐运，制课调，内以利国外以救边者五十余条，皆纳焉。石鉴自军还，论功不实，为预所纠，遂相仇恨，言论喧哗，并坐免官，以侯兼本职。数年，复拜度支尚书。
元皇后梓宫将迁于峻阳陵。旧制，既葬，帝及群臣即吉。尚书奏，皇太子亦宜释服。预议“皇太子宜复古典，以谅闇终制”，从之。
预以时历差舛，不应晷度，奏上《二元乾度历》，行于世。预又以孟津渡险，有覆没之患，请建河桥于富平津。议者以为殷周所都，历圣贤而不作者，必不可立故也。预曰：“‘造舟为梁’，则河桥之谓也。”及桥成，帝从百僚临会，举觞属预曰：“非君，此桥不立也。”对曰：“非陛下之明，臣亦不得施其微巧。”周庙欹器，至汉东京犹在御坐。汉末丧乱，不复存，形制遂绝。预创意造成，奏上之，帝甚嘉叹焉。咸宁四年秋，大霖雨，蝗虫起。预上疏多陈农要，事在《食货志》。预在内七年，损益万机，不可胜数，朝野称美，号曰“杜武库”，言其无所不有也。
时帝密有灭吴之计，而朝议多违，唯预、羊祜、张华与帝意合。祜病，举预自代，因以本官假节行平东将军，领征南军司。及祜卒，拜镇南大将军、都督荆州诸军事，给追锋车，第二驸马。预既至镇，缮甲兵，耀威武，乃简精锐，袭吴西陵督张政，大破之，以功增封三百六十五户。政，吴之名将也，据要害之地，耻以无备取败，不以所丧之实告于孙皓。预欲间吴边将，乃表还其所获之众于皓。皓果召政，遣武昌监刘宪代之。故大军临至，使其将帅移易，以成倾荡之势。
预处分既定，乃启请伐吴之期。帝报待明年方欲大举，预表陈至计曰：“自闰月以来，贼但敕严，下无兵上。以理势推之，贼之穷计，力不两完，必先护上流，勤保夏口以东，以延视息，无缘多兵西上，空其国都。而陛下过听，便用委弃大计，纵敌患生。此诚国之远图，使举而有败，勿举可也。事为之制，务从完牢。若或有成，则开太平之基；不成，不过费损日月之间，何惜而不一试之！若当须后年，天时人事不得如常，臣恐其更难也。陛下宿议，分命臣等随界分进，其所禁持，东西同符，万安之举，未有倾败之虑。臣心实了，不敢以暧昧之见自取后累。惟陛下察之。”预旬月之中又上表曰：“羊祜与朝臣多不同，不先博画而密与陛下共施此计，故益令多异。凡事当以利害相较，今此举十有八九利，其一二止于无功耳。其言破败之形亦不可得，直是计不出已，功不在身，各耻其前言，故守之也。自顷朝廷事无大小，异意锋起，虽人心不同，亦由恃恩不虑后难，故轻相同异也。昔汉宣帝议赵充国所上，事效之后，诘责诸议者，皆叩头而谢，以塞异端也。自秋已来，讨贼之形颇露。若今中止，孙皓怖而生计，或徙都武昌，更完修江南诸城，远其居人，城不可攻，野无所掠，积大船于夏口，则明年之计或无所及。”时帝与中书令张华围棋，而预表适至。华推枰敛手曰：“陛下圣明神武，朝野清晏，国富兵强，号令如一，吴主荒淫骄虐，诛杀贤能，当今讨之，可不劳而定。”帝乃许之。
预以太康元年正月，陈兵于江陵，遣参军樊显、尹林、邓圭、襄阳太守周奇等率众循江西上，授以节度，旬日之间，累克城邑，皆如预策焉。又遣牙门管定、周旨、伍巢等率奇兵八百，泛舟夜渡，以袭乐乡，多张旗帜，起火巴山，出于要害之地，以夺贼心。吴都督孙歆震恐，与伍延书曰：“北来诸军，乃飞渡江也。”吴之男女降者者万余口，旨、巢等伏兵乐乡城外。歆遣军出距王浚，大败而还。旨等发伏兵，随歆军而入，歆不觉，直至帐下，虏歆而还。故军中为之谣曰：“以计代战一当万。”于是进逼江陵。吴督将伍延伪请降而列兵登陴，预攻克之。既平上流，于是沅湘以南，至于交广，吴之州郡皆望风归命，奉送印绶，预仗节称诏而绥抚之。凡所斩及生获吴都督、监军十四，牙门、郡守百二十余人。又因兵威，徙将士屯戍之家以实江北，南郡故地各树之长吏，荆土肃然，吴人赴者如归矣。
王浚先列上得孙歆头，预后生送歆，洛中以为大笑。时众军会议，或曰：“百年之寇，未可尽克。今向暑，水潦方降，疾疫将起，宜俟来冬，更为大举。”预曰：“昔乐毅藉济西一战以并强齐，今兵威已振，譬如破竹，数节之后，皆迎刃而解，无复着手处也。”遂指授群帅，径造秣陵。所过城邑，莫不束手。议者乃以书谢之。
孙皓既平，振旅凯入，以功进爵当阳县侯，增邑并前九千六百户，封子耽为亭侯，千户，赐绢八千匹。
初，攻江陵，吴人知预病瘿，惮其智计，以瓠系狗颈示之，每大树似瘿，辄斫使白，题曰：“杜预颈。”及城平，尽捕杀之。
预既还镇，累陈家世吏职，武非其功，请退。不许。
预以天下虽安，忘战必危，勤于讲武，修立泮宫，江汉怀德，化被万里。攻破山夷，错置屯营，分据要害之地，以固维持之势。又修邵信臣遗迹，激用ＪＣ淯诸水以浸原田万余顷，分疆刊石，使有定分，公私同利。众庶赖之，号曰“杜父”。旧水道唯沔汉达江陵千数百里，北无通路。又巴丘湖，沅湘之会，表里山川，实为险固，荆蛮之所恃也。预乃开杨口，起夏水达巴陵千余里，内泻长江之险，外通零桂之漕。南土歌之曰：“后世无叛由杜翁，孰识智名与勇功。”预公家之事，知无不为。凡所兴造，必考度始终，鲜有败事。或讥其意碎者，预曰：“禹稷之功，期于济世，所庶几也。”
预好为后世名，常言“高岸为谷，深谷为陵”，刻石为二碑，纪其勋绩，一沈万山之下，一立岘山之上，曰：“焉知此后不为陵谷乎！”
预身不跨马，射不穿札，而每任大事，辄居将率之列。结交接物，恭而有礼，问无所隐，诲人不倦，敏于事而慎于言。既立功之后，从容无事，乃耽思经籍，为《春秋左氏经传集解》。又参考众家谱第，谓之《释例》。又作《盟会图》、《春秋长历》，备成一家之学，比老乃成。又撰《女记赞》。当时论者谓预文义质直，世人未之重，唯秘书监挚虞赏之，曰：“左丘明本为《春秋》作传，而《左传》遂自孤行，《释例》本为《传》设，而所发明何但《左传》，故亦孤行。”时王济解相马，又甚爱之，而和峤颇聚敛，预常称“济有马癖，峤有钱癖”。武帝闻之，谓预曰：“卿有何癖？”对曰：“臣有《左传》癖。”