穆宗即位，以勤自以潜邸旧臣，条上谨始十事，曰定志、保位、畏天、法祖、爱民、崇俭、揽权、用人、接下、听言。其言揽权、听言尤切。诏嘉其忠恳。隆庆元年春，擢礼部尚书兼文渊阁大学士，入参机务。累加少傅兼太子太傅，改武英殿。穆宗朝讲希御，政无所裁决，近幸多缘内降得厚恩。以勤请励精修政。帝心动，欲有所举措，卒为内侍所阻，疏亦留中。四年，条上时务因循之弊，请慎擢用：酌久任、治赃吏、广用人、练民兵、重农谷。帝嘉之，下所司议。高拱掌吏部，恶所言侵己职，寝其奏，惟都察院议行赃吏一事而已。
初，以勤之入阁也，徐阶为首辅，而拱方向用，朝士各有所附，交相攻。以勤中立无所比，亦无私人，竟阶与拱去，无訾及之者。及拱再入，与赵贞吉相轧，张居正复中构之。以勤与拱旧僚，贞吉其乡人，而居正则所举士也，度不能为解，恐终不为诸人所容，力引疾求罢。遂进兼太子太师、吏部尚书，赐敕驰传归，诏其子编修于陛侍行。后二年，拱被逐，仓皇出国门，叹曰：“南充，哲人也。”以勤归十年，年七十。复颁上方银币，命于陛驰归赐之，且敕有司存问。又六年卒。赠太保，谥文端。于陛别有传。
赵贞吉，字孟静，内江人。六岁日诵书一卷。及长，以博洽名。最善王守仁学。举嘉靖十四年进士，选庶吉士，授编修。时方士初进用，贞吉请求真儒赞大业。执政不怿，因请急归。还朝迁中允，掌司业事。
俺答薄都城，谩书求贡。诏百官廷议，贞吉奋袖大言曰：“城下之盟，《春秋》耻之。既许贡则必入城，倘要索无已，奈何？”徐阶曰：“君必有良策。”贞吉曰：“为今之计，请至尊速御正殿，下诏引咎。录周尚文功以励边帅，出沈束于狱以开言路；轻损军之令，重赏功之格；遣官宣谕诸将，监督力战，退敌易易耳。”时帝遣中使瞷廷臣，日中莫发一语。闻贞吉言，心壮之，谕严嵩曰：“贞吉言是，第不当及周尚文、沈束事耳。”召入左顺门，令手疏便宜。立擢左谕德兼监察御史，奉敕宣谕诸军。给白金五万两，听随宜劳赏。初，贞吉廷议罢，盛气谒严嵩。嵩辞不见，贞吉怒叱门者。适赵文华至，贞吉复叱之。嵩大恨。及撰敕，不令督战，以轻其权，且不与一卒护行。时敌骑充斥，贞吉驰入诸将营，散金犒士，宣谕德意，明日即复命。帝大怒，谓贞吉漫无区画，徒为尚文、束游说。下之诏狱，杖于廷，谪荔波典史。稍迁徽州通判，进南京吏部主事。
四十年，迁至户部右侍郎。廷议遣大臣赴蓟州督饷练兵，嵩欲用贞吉，召饮示之意。贞吉曰：“督饷者，督京运乎，民运乎？若二运已有职掌，添官徒增扰耳。况兵之不练，其过宜不在是，即十户侍出，何益练兵？”嵩怫然罢。会嵩请告，吏部用仓场侍郎林应亮。比嵩出，益怒。令都给事中张益劾应亮，调之南京，而改用佥都御史霍冀。益又言：“督饷户部专职，今贞吉与左侍郎刘大宾廷推不及，是不职也，宜罢。”于是二人皆夺官。
隆庆初，起礼部左侍郎，掌詹事府。穆宗幸太学，祭酒胡杰适论罢，以贞吉摄事。讲《大禹谟》称旨，命充日讲官。贞吉年逾六十，而议论侃直，进止有仪，帝深注意焉。寻迁南京礼部尚书。既行，帝念之，仍留直讲。三年秋，命兼文渊阁大学士参预机务。贞吉入谢，奏：“朝纲边务一切废弛，臣欲捐躯任事，惟陛下主之。”帝益喜。会寇入大同，总兵官赵岢失事，总督陈其学反以捷闻，为御史燕如宦所发。贞吉欲置重罚，兵部尚书霍冀仅议贬秩。贞吉与同官争不得，因上言：“边帅失律，祖宗法具在。今当事者屈法徇人，如公论何？臣老矣，效忠无术，乞赐罢。”不许。俄加太子太保。贞吉以先朝禁军列三大营，营各有帅，今以一人总三营，权重难制。因极言其弊，请分五营，各统以大将，稍复祖宗之旧。帝善之，命兵部会廷臣议。尚书霍冀前与贞吉议不合，颇不然其言。廷臣亦多谓强兵在择将，不在变法。冀等乃上议三大营宜如故。惟以一人为总督，权太重，宜三营各设一大将，而罢总督，以文臣为总理。报可。
初，给事中杨镕劾冀贪庸。帝已留冀，冀以镕贞吉乡人，疑出贞吉意，疏辨乞罢，且诋贞吉。贞吉亦疏辨求去。诏留贞吉，褫冀官。其后营制屡更，未逾年即复其旧，贞吉亦不能争也。俺答款塞求封，贞吉力赞其议。
先是，高拱再入阁即掌吏部。贞吉言于李春芳，亦得掌都察院。拱以私憾欲考察科道。贞吉与同事上言：“顷因御史叶梦熊言事忤旨，陛下严谕考核言官，并及升任在籍者。应考近二百人，其中岂无怀忠报主謇谔敢言之士？今一以放肆奸邪罪之，窃恐所司奉行过当，忠邪不分，致塞言路，沮士气，非国家福也。”帝不从。拱以贞吉得其情，憾甚。及考察，拱欲去贞吉所厚者，贞吉亦持拱所厚以解。于是斥者二十七人，而拱所恶者咸与。拱犹以为憾也，嗾门生给事中韩楫劾贞吉庸横，考察时有私。贞吉疏辨乞休，且言：“臣自掌院务，仅以考察一事与拱相左。其他坏乱选法，纵肆作奸，昭然耳目者，臣噤口不能一言，有负任使，臣真庸臣也。若拱者，斯可谓横也已。臣放归之后，幸仍还拱内阁，毋令久专大权，广树众党。”疏入，竟允贞吉去，而拱握吏部权如故。