四年冬，《大礼集议》成，进詹事兼翰林学士。后议世庙神道、庙乐、武舞及太后谒庙，帝率倚璁言而决。璁缘饰经文，委曲当帝意，帝益器之。璁急图柄用，为大学士费宏所抑，遂与萼连章攻宏。帝亦知其情，留宏不即放。五年七月，璁以省墓请。既辞朝，帝复用为兵部右侍郎，兼官如故。给事中杜桐、杨言、赵廷瑞交章力诋，并劾吏部尚书廖纪引用邪人。帝怒，切责之。两京给事御史解一贯、张录、方纪达、戴继先等复交章论不已，皆不听。寻进璁左侍郎，复与萼攻费宏。明年二月兴王邦奇狱，构陷杨廷和等，宏及石珤同日罢。
吏部郎中彭泽以浮躁被斥，璁言：“昔议礼时，泽劝臣进《大礼或问》，致招众忌。今诸臣去之，将以次去臣等。”泽乃得留。居三日，复言：“臣与举朝抗四五年，举朝攻臣至百十疏。今修《大礼全书》，元恶寒心，群奸侧目。故要略方进，谗谤繁兴。使《全书》告成，将诬陷益甚。”因引疾求退以要帝，帝优诏慰留。吏部阙尚书，推前尚书乔宇、杨旦；礼部尚书亦缺，推侍郎刘龙、温仁和。仁和以俸深争。璁言宇、旦乃杨廷和党，而仁和亦不宜自荐。帝命大臣休致者，非奉诏不得推举，宇等遂废。
璁积怒廷臣，日谋报复。会山西巡按马钅录治反贼李福达狱，词连武定侯郭勋，法司谳如钅录拟。璁谗于帝，谓廷臣以议礼故陷勋。帝果疑诸臣朋比，乃命璁署都察院，桂萼署刑部，方献夫署大理，覆谳，尽反其狱，倾诸异己者。大臣颜颐寿、聂贤以下咸被搒掠，钅录等坐罪远窜。帝益以为能，奖劳之便殿，赉二品服，三代封诰。京察及言官互纠，已黜御史十三人，璁掌宪，复请考察斥十二人。又奏行宪纲七条，钳束巡按御史。其年冬，遂拜礼部尚书兼文渊阁大学士入参机务，去释褐六年耳。
杨一清为首辅，翟銮亦在阁，帝侍之不如璁。尝谕璁：“朕有密谕毋泄，朕与卿帖悉亲书。”璁因引仁宗赐杨士奇等银章事，帝赐璁二章，文曰“忠良贞一”，曰“绳愆弼违”，因并及一清等。璁初拜学士，诸翰林耻之，不与并列。璁深恨。及侍读汪佃讲《洪范》不称旨，帝令补外。璁乃请自讲读以下量才外补，改官及罢黜者二十二人，诸庶吉士皆除部属及知县，由是翰苑为空。七年正月，帝视朝，见璁、萼班兵部尚书李承勋下，意嗛之。一清因请加散官，乃手敕加二人太子太保。璁辞以未建青宫，官不当设，乃更加少保兼太子太保。《明伦大典》成，复进少傅兼太子太傅、吏部尚书、谨身殿大学士。一清再相，颇由璁、萼力，倾心下二人。而璁终以压于一清，不获尽如意，遂相龃龉。指挥聂能迁劾璁，璁欲置之死。一清拟旨稍轻，璁益恨，斥一清为奸人鄙夫。一清再疏引退，且刺璁隐情。帝手敕慰留，因极言璁自伐其能，恃宠不让，良可叹息。璁见帝忽暴其短，颇愧沮。
八年秋，给事中孙应奎劾一清、萼并及璁，其同官王准复劾璁私参将陈璠，宜斥。璁乞休者再，词多阴诋一清，帝乃褒谕璁。而给事中陆粲复劾其擅作威福，报复恩怨。帝大感悟，立罢璁。顷之，其党霍韬力攻一清，微为璁白。璁行抵天津，帝命行人赍手敕召还。一清遂罢去，璁为首辅。
帝自排廷议定“大礼”，遂以制作礼乐自任。而夏言始用事，乃议皇后亲蚕，议勾龙、弃配社稷，议分祭天地，议罢太宗配祀，议朝日、夕月别建东、西二郊，议祀高禖，议文庙设主更从祀诸儒，议祧德祖正太祖南向，议祈谷，议大禘，议帝社帝稷，奏必下璁议。顾帝取独断，璁言亦不尽入。其谏罢太宗配天，三四往复，卒弗能止也。
十年二月，璁以名嫌御讳请更。乃赐名孚敬，字茂恭，御书四大字赐焉。夏言恃帝眷，数以事讦孚敬。孕敬衔之，未有以发。纳彭泽言构陷行人司正薛侃，因侃以害言。廷鞫事露，旨斥其忮罔。御史谭缵、端廷赦、唐愈贤交章劾之。帝谕法司令致仕，孚敬乃大惭去。未几，遣行人赍敕召之。明年三月还朝，言已擢礼部尚书，益用事。李时、翟銮在阁，方献夫继入，孚敬亦不能专恣如曩时矣。八月，彗星见东井，帝心疑大臣擅政，孚敬因求罢。都给事中魏良弼诋孚敬奸，孚敬言：“良弼以滥举京营官夺俸，由臣拟旨，挟私报复。”给事中秦鳌劾孚敬强辨饰奸，言官论列辄文致其罪，拟旨不密，引以自归，明示中外，若天子权在其掌握。帝是鳌言，令孚敬自陈状，许之致仕。李时请给廪隶、敕书，不许。再请，乃得驰传归。十二年正月，帝复思之，遣鸿胪赍敕召。四月还朝。六月，彗星复见毕昴间，乞避位，不许。明年进少师兼太子太师、华盖殿大学士。