初，议礼诸臣无力诋执政者，至萼遂斥为不道，且欲不使议。其言恣肆无忌，朝士尤疾之。召命下，众益骇愕，群起排击，帝不为动。萼复偕璁论列不已，遂召为翰林学士，卒用其言。萼自是受知特深。
四年春，给事中柯维熊言：“陛下亲君子而君子不容，如林俊、孙交、彭泽之去是也。远小人而小人尚在，如张璁、桂萼之用是也。且今伏阙诸臣多死徙，而御史王懋、郭楠又谪谴，窃以为罚过重矣。”萼、璁遂求去，优诏慰留。寻进詹事兼翰林学士。议世庙神道及太后谒庙礼，复排廷议，希合帝指。帝益以为贤，两人气益盛。而阁臣抑之，不令与诸翰林等。两人乃连章攻费宏并石珤，齮之去。给事中陈洸犯重辟，萼与尚书赵鉴攘臂争，为南京给事中所劾，不问。尝陈时政，请预蠲六年田租，更登极初宿弊，宽登闻鼓禁约，复塞上开中制，惩奸徒阻绝养济院，听穷民耕城垣陾地，停外吏赴部考满，申圣敬，广圣孝，凡数事。多议行。
六年三月，进礼部右侍郎，兼官如故。时方京察，南京言官拾遗及萼。萼上言：“故辅杨廷和广植私党，蔽圣聪者六年，今次第斥逐，然遗奸在言路。昔宪宗初年，命科道拾遗后，互相纠劾，言路遂清，请举行如制。”章下吏部，侍郎孟春等言：“宪宗无此诏。萼被论报复，无以厌众心。”萼言：“诏出宪宗文集。春欲媚言官，宜并按问。”章下部再议，春等言成化中科道有超擢巡抚不称者，宪宗命互劾，去者七人，非考察拾遗比。帝终然萼言，趣令速举。给事御史争之，并夺俸。春等乃以御史储良才等四人名上。帝独黜良才，而特旨斥给事中郑自璧、孟奇。且令部院再核，复黜给事中余经等四人、南京给事中顾溱等数人，乃已。
其年九月改吏部左侍郎。是月拜礼部尚书，兼翰林学士。故事，尚书无兼学士者，自萼始。甫逾月，迁吏部尚书，赐银章二，曰“忠诚静慎”，曰“绳愆匡违”，令密封言事与辅臣埒。七年正月，手敕加太子太保。《明伦大典》成，加少保兼太子太傅。
萼既得志，日以报怨为事。陈九畴、李福达、陈洸之狱，先后株连彭泽、马录、叶应骢等甚众，或被陷至谪戍。廷臣莫不畏其凶威。独疏荐建言狱罪邓继曾、季本等，因事贬谪黄国用、刘秉鉴等，诸人得量移。世亦稍以此贤萼。然王守仁之起也，萼实荐之。已，衔其不附己，力齮龁。及守仁卒，极言丑诋，夺其世封，诸恤典皆不予。八年二月命以本官兼武英殿大学士入参机务。初，萼、璁赴召，廷臣欲仿先朝马顺故事，于左顺门捶杀之，走武定侯郭勋家以免。勋遂与深相结，亦蒙帝眷典禁兵。久之，勋奸状大露，璁、霍韬力庇勋。萼知帝已恶之，独疏其凶暴贪狡数事，勋遂获罪。杨一清为首辅持重，萼、璁好纷更，且恶其压己，遂不相能。
给事中孙应奎请鉴别三臣贤否，诋萼最力。帝已疑萼，令涤宿愆，全君臣终始之义。萼乃大惧，疏辨，且称疾乞休。帝报曰：“卿行事须勉徇公议，庶不负前日忠。”萼益惧。给事中王准因劾萼举私人李梦鹤为御医。诏下吏部，言梦鹤由考选，无私。帝终以为疑，命太医院更考。言官知帝意已移，给事中陆粲极论其罪，并言梦鹤与萼家人吴从周、序班桂林居间行贿事。奏入，帝大悟，立夺萼官，以尚书致仕。璁亦罢政。帝复列二人罪状诏廷臣，略言：“其自用自恣，负君负国，所为事端昭然众见，而萼尤甚。法当置刑典，特宽贷之。”遂下梦鹤等法司，皆首服。无何，霍韬两疏讼萼，言一清与法司构成萼赃罪。一清遂去位，刑部尚书周伦调南京，郎中、员外皆夺职，命法司会锦衣镇抚官再谳。乃言梦鹤等假托行私，与萼无与。诏削梦鹤、林籍，从周论罪，萼复散官。是时璁已召还。史馆儒士蔡圻知帝必复萼，疏颂萼功，请召之。帝乃赐敕，令抚按官趣上道。萼未至，国子生钱潮等复请趣萼。帝怒曰：“大臣进退，幺么敢与闻耶？”并圻下吏。明年四月还朝，尽复所夺官，仍参机务。
萼初锐意功名，勇任事，不恤物议，骤被摧抑，气为之慑，不敢复放恣。居位数月，屡引疾，帝辄优旨慰留。十年正月得请归，卒于家。赠太傅，谥文襄。
萼所论奏，《帝王心学论》、《皇极论》、《易·复卦》、《礼·月令》及进《禹贡图》、《舆地图说》，皆有裨君德时政。性猜狠，好排异己，以故不为物论所容。始与璁相得欢甚，比同居政府，遂至相失。