帝所居永寿宫灾，徙居玉熙殿，隘甚，欲有所营建，以问嵩。嵩请还大内，帝不怿。问阶，阶请以三殿所余材，责尚书雷礼营之，可计月而就。帝悦，如阶议。命阶子尚宝丞璠兼工部主事，董其役，十旬而功成。帝即日徙居之，命曰万寿宫。以阶忠，进少师，兼支尚书俸，予一子中书舍人。子璠亦超擢太常少卿。嵩乃日屈。嵩子世蕃贪横淫纵状亦渐闻，阶乃令御史邹应龙劾之。帝勒嵩致仕，擢应龙通政司参议。阶遂代嵩为首辅。已而帝念嵩供奉劳，怜之。又以调去，忽忽不乐，乃降谕，欲退而修真且传嗣，复责阶等奈何以官与邪物，谓应龙也。阶言：“退而传嗣，臣等不敢奉命。应龙之转，乃二部奉旨行之。”帝乃已。
帝以嵩在直久，而世蕃顾为奸于外，因命阶无久直。阶窥帝意，言苟为奸，在外犹在内，固请入直。帝以嵩直庐赐阶。阶榜三语其中曰：“以威福还主上，以政务还诸司，以用舍刑赏还公论。”于是朝士侃侃，得行其意。袁炜数出直，阶请召与共拟旨。因言：“事同众则公，公则百美基；专则私，私则百弊生。”帝颔之。阶以张孚敬及嵩导帝猜刻，力反之，务以宽大开帝意。帝恶给事御史抨击过当，欲有所行遣。阶委曲调剂，得轻论。会问阶知人之难，阶对曰：“大奸似忠，大诈似信。惟广听纳，则穷凶极恶，人为我撄之；深情隐慝，人为我发之。故圣帝明王，有言必察。即不实，小者置之，大则薄责而容之，以鼓来者。”帝称善。言路益发舒。
寇由墙子岭入，直趋通州。帝方祠釐，兵部尚书杨博不敢奏，谋之阶，檄宣府总兵官马芳、宣大总督江东入援。芳兵先至，阶请亟赏之，又请重东权，俾统诸道兵。寇从通掠香河，阶请亟备顺义，而以奇兵邀之古北口。寇趋顺义，不得入，乃走古北口。其后军遇参将郭琥伏而败，颇得其所掠人畜辎重。始帝怒博不早闻与总督杨选之任寇入也，欲罪之未发。阶言：“博虽以祠釐禁不敢闻，而二镇兵皆其所先檄。若选则非尾寇，乃送之出境耳。”帝竟诛选，不罪博。进阶建极殿大学士。
袁炜以疾归，道卒，阶独当国。屡请增阁臣，且乞骸骨。乃命严讷、李春芳入阁，而待阶益隆。以一品十五载考，恩礼特厚，复赐玉带、绣蟒、珍药。帝手书问阶疾，谆恳如家人，阶益恭谨。帝或有所委，通夕不假寐，应制之文，未尝逾顷刻期。帝日益爱阶。阶采舆论利便者，白而行之。嘉靖中叶，南北用兵。边镇大臣小不当帝指，辄逮下狱诛窜，阁臣复窃颜色为威福。阶当国后，缇骑省减，诏狱渐虚，任事者亦得以功名终。于是论者翕然推阶为名相。
严讷请告归，命郭朴、高拱入阁，与春芳同辅政，事仍决于阶。阶数请立太子，不报。已而景王之藩，病薨，阶奏夺景府所占陂田数万顷还之民，楚人大悦。帝欲建雩坛及兴都宫殿，阶力止之。鄢懋卿骤增盐课四十万金，阶风御史请复故额。方士胡大顺等劝帝饵金丹，阶力陈其矫诬状，大顺等寻伏法。帝服饵病躁，户部主事海瑞极陈帝失，帝恚甚，欲即杀之，阶力救得系。帝病甚，忽欲幸兴都，阶力争乃止。未几，帝崩。阶草遗诏，凡斋醮、土木、珠宝、织作悉罢，“大礼”大狱、言事得罪诸臣悉牵复之。诏下，朝野号恸感激，比之杨廷和所拟登极诏书，为世宗始终盛事云。
同列高拱、郭朴以阶不与共谋，不乐。朴曰：“徐公谤先帝，可斩也。”拱初侍穆宗裕邸，阶引之辅政，然阶独柄国，拱心不平。世宗不豫时，给事中胡应嘉尝劾拱，拱疑阶嗾之。隆庆元年，应嘉以救考察被黜者削籍去，言者谓拱修旧郤，胁阶，斥应嘉。阶复请薄应嘉罚，言者又劾拱。拱欲阶拟杖，阶从容譬解，拱益不悦。令御史齐康劾阶，言其二子多干请及家人横里中状。阶疏辩，乞休。九卿以下交章劾拱誉阶，拱遂引疾归。康竟斥，朴亦以言者攻之，乞身去。
给事、御史多起废籍，恃阶而强，言多过激。帝不能堪，谕阶等处之。同列欲拟谴，阶曰：“上欲谴，我曹当力争，乃可导之谴乎。”请传谕令省改。帝亦勿之罪。是年，诏翰林撰中秋宴致语，阶言：“先帝未撤几筵，不可宴乐。”帝为罢宴。帝命中官分督团营，阶力陈不可而止。南京振武营兵屡哗，阶欲汰之。虑其据孝陵不可攻也，先令操江都御史唐继录督江防兵驻陵傍，而徐下兵部分散之。事遂定。群小珰殴御史于午门，都御史王廷将纠之，阶曰：“不得主名，劾何益？且虑彼先诬我。”乃使人以好语诱大珰，先录其主名。廷疏上，乃分别逮治有差。阶之持正应变，多此类也。