孙恩自奔败之后，徒旅渐散，惧生见获，乃于临海投水死。余众推恩妹夫卢循为主。桓玄欲且缉宁东土，以循为永嘉太守。循虽受命，而寇暴不已。五月，玄复遣高祖东征。时循自临海入东阳。二年正月，玄复遣高祖破循于东阳。循奔永嘉，复追破之，斩其大帅张士道，追讨至于晋安，循浮海南走。六月，加高祖彭城内史。
桓玄为楚王，将谋篡盗。玄从兄卫将军谦屏人问高祖曰："楚王勋德隆重，四海归怀。朝廷之情，咸谓宜有揖让，卿意以为何如？"高祖既志欲图玄，乃逊辞答曰："楚王，宣武之子，勋德盖世。晋室微弱，民望久移，乘运禅代，有何不可！"谦喜曰："卿谓可尔，便当是真可尔。"十二月，桓玄篡帝位，迁天子于寻阳。桓修入朝，高祖从至京邑。玄见高祖，谓司徒王谧曰："昨见刘讳，风骨不恒，盖人杰也。"每游集，辄引接殷勤，赠赐甚厚。高祖愈恶之。或说玄曰："刘讳龙行虎步，视瞻不凡，恐不为人下，宜蚤为其所。"玄曰："我方欲平荡中原，非刘讳莫可付以大事。关陇平定，然后当别议之耳。"玄乃下诏曰："刘讳以寡制众，屡摧妖锋，泛海穷追，十殄其八。诸将力战，多被重创。自元帅以下至于将士，并宜论赏，以叙勋烈。"
先是，高祖东征卢循，何无忌随至山阴，劝于会稽举义。高祖以为玄未据极位，且会稽遥远，事济为难，俟其篡逆事著，徐于京口图之，不忧不克。至是桓修还京，高祖托以金创疾动，不堪步从，乃与无忌同船共还，建兴复之计。于是与弟道规、沛郡刘毅、平昌孟昶、任城魏咏之、高平檀凭之、琅邪诸葛长民、太原王元德、陇西辛扈兴、东莞童厚之，并同义谋。时桓修弟弘为征虏将军、青州刺史，镇广陵。道规为弘中兵参军，昶为州主簿。乃令毅潜往就昶，聚徒于江北，谋起兵杀弘。长民为豫州刺史刁逵左军府参军，谋据历阳相应。元德、厚之谋于京邑，聚众攻玄，并克期齐发。
三年二月己丑朔，乙卯，高祖托以游猎，与无忌等收集义徒，凡同谋何无忌、魏咏之、咏之弟欣之、顺之、檀凭之、凭之从子韶、弟祗、隆与叔道济、道济从兄范之、高祖弟道怜、刘毅、毅从弟藩、孟昶、昶族弟怀玉、河内向弥、管义之、陈留周安穆、临淮刘蔚、从弟珪之、东莞臧熹、从弟宝符、从子穆生、童茂宗、陈郡周道民、渔阳田演、谯国范清等二十七人；愿从者百余人。丙辰，诘旦，城开，无忌服传诏服，称诏居前。义众驰入，齐声大呼，吏士惊散，莫敢动，即斩修以徇。高祖哭甚恸，厚加殡敛。孟昶劝弘其日出猎。未明开门，出猎人，昶、道规、毅等率壮士五六十人因开门直入。弘方啖粥，即斩之，因收众济江。义军初克京城，修司马刁弘率文武佐吏来赴。高祖登城谓之曰："郭江州已奉乘舆反正于寻阳，我等并被密诏，诛除逆党，同会今日。贼玄之首，已当枭于大航矣。诸君非大晋之臣乎，今来欲何为？"弘等信之，收众而退。毅既至，高祖命诛弘。
毅兄迈先在京师，事未发数日，高祖遣同谋周安穆报之，使为内应。迈外虽酬许，内甚震惧。安穆见其惶骇，虑事必泄，乃驰归。时玄以迈为竟陵太守，迈不知所为，便下船欲之郡。是夜，玄与迈书曰："北府人情云何？卿近见刘讳何所道？"迈谓玄已知其谋，晨起白之。玄惊惧，封迈为重安侯，既而嫌迈不执安穆，使得逃去，乃杀之。诛元德、扈兴、厚之等。召桓谦、卞范之等谋拒高祖。谦等曰："亟遣兵击之。"玄曰："不然。彼兵速锐，计出万死。若行遣水军，不足相抗；如有蹉跌，则彼气成而吾事败矣！不如屯大众于覆舟山以待之。彼空行二百里，无所措手，锐气已挫，既至，忽见大军，必惊惧骇愕。我案兵坚阵，勿与交锋。彼求战不得，自然散走。此计之上也。"谦等固请，乃遣顿丘太守吴甫之、右卫将军皇甫敷北拒义军。玄自闻军起，忧惧无复为计。或曰："刘讳等众力甚弱，岂办之有成，陛下何虑之甚！"玄曰："刘讳足为一世之雄，刘毅家无担石之储，摴蒲一掷百万；何无忌，刘牢之甥，酷似其舅。共举大事，何谓无成。"
众推高祖为盟主，移檄京邑，曰：
夫治乱相因，理不常泰，狡焉肆虐，或值圣明。自我大晋，阳九屡构。隆安以来，难结皇室。忠臣碎于虎口，贞良弊于豺狼。逆臣桓玄，陵虐人鬼，阻兵荆郢，肆暴都邑。天未亡难，凶力繁兴，逾年之间，遂倾皇祚。主上播越，流幸非所；神器沉沦，七庙毁坠。夏后之罹浞、豷，有汉之遭莽、卓，方之于玄，未足为喻。自玄篡逆，于今历年，亢旱弥时，民无生气。加以士庶疲于转输，文武困于造筑，父子乖离，室家分散，岂唯《大东》有杼轴之悲，《摽梅》有倾筐之怨而已哉！仰观天文，俯察人事，此而能久，孰有可亡！凡在有心，谁不扼腕。讳等所以叩心泣血，不遑启处者也。是故夕寐宵兴，援奖忠烈，潜构崎岖，险过履虎。辅国将军刘毅、广武将军何无忌、镇北主簿孟昶、兖州主簿魏咏之、宁远将军刘道规、龙骧将军刘藩、振威将军檀凭之等，忠烈断金，精贯白日，荷戈奋袂，志在毕命。益州刺史毛璩，万里齐契，扫定荆楚。江州刺史郭昶之，奉迎主上，宫于寻阳。镇北参军王元德等，并率部曲，保据石头。扬武将军诸葛长民，收集义士，已据历阳。征虏参军庾赜之等，潜相连结，以为内应。同力协规，所在蜂起，即日斩伪徐州刺史安城王修、青州刺史弘首。义众既集，文武争先，咸谓不有一统，则事无以辑。讳辞不获已，遂总军要。庶上凭祖宗之灵，下罄义夫之力，翦馘逋逆，荡清京辇。公侯诸君，或世树忠贞，或身荷爵宠，而并俯眉猾竖，自效莫由，顾瞻周道，宁不吊乎！今日之举，良其会也。讳以虚薄，才非古人，接势于已替之机，受任于既颓之运。丹诚未宣，感慨愤跃，望霄汉以永怀，眄山川以增厉。授檄之日，神驰贼廷。