又去胡来王唐兜的国家靠近大种赤水羌，几次被寇掠。唐兜不能取胜，就向都护告急。都护但钦没有及时前往救援，唐兜被困危急，怨恨但钦，就向东逃至玉门关。玉门关守将不让进，他就率领妻子、人民一千余人逃亡，降于匈奴。匈奴收容了之后，就派使者到汉向皇上报告了这一晴况。这时，新都侯王莽执掌朝政，派中郎将王昌等出使匈奴，告诉单于，说西域内属于汉，匈奴不应当接受唐兜来降。单于认罪，就逮捕了两个王交给汉使。王莽派中郎王萌到西域的恶都奴界上等候接受二王。单于派使送二王来，请汉免除二王之罪。使者报告王莽，王莽不同意，下令会集西域各国国王，摆开军阵，将姑句、唐兜二王斩首于众人之前。
王莽篡位，建国二年，命广新公甄丰为右伯，将到西域去。车师后王须置离听说，和他的右将股鞑、左将尸泥支商量说：“听说甄丰将要为西域太伯，正要来了。旧例，我们要供给汉使者牛羊粮食和喂牲口的草料，还有向导、翻译。以前五威将王奇从这裹经过，应供给的东西尚且没有备齐。今天西域太伯又来，我们的国家就越发穷了，恐怕无力供应。”想逃到匈奴去。戊己校尉刀护听说此事，就把置离找来查问，置离招认了，就被押送到都护但钦的驻地埒娄城。置离的人民知道置离是不能回来了，都哭着送他。置离到埒娄城，但钦把他斩首。置离的哥哥辅国侯狐兰支率置离的民众二千余人，赶着牲畜，全国都逃奔投降了匈奴。
这时，王莽将“匈奴单于玺”改为“新匈奴单于章”，单于对此事很怨恨，狐兰支来降，他就接受了，并派兵和狐兰支一起进攻车师，杀车师后城长，伤都护司马，狐兰支兵又退回匈奴。这时戊己校尉刀护生病，派史陈良率兵屯守于桓且谷，以防备匈奴侵犯；史终带运粮，司马丞韩玄管领各壁，右曲候任商管领各垒。陈良等商量说：“现在西域各国有很多已叛汉，匈奴又要大规模入侵，我们恐怕是要死了。我们不如杀掉校尉，率领人马投降匈奴。”于是率领数千骑兵前往校尉府，威胁诸亭点起烽火，分头告知诸壁垒，说：“匈奴十万骑来攻。官吏士卒都要拿起武器迎敌，落后的要斩首！”集合了三四百人，在距离校尉府数里时停止前进。天亮时，点燃烽火。校尉开城门击鼓集合官吏士卒，陈良等乘机而入，杀死校尉刀护和四个儿子及其兄弟子侄，衹剩下妇女和小孩未杀。陈良等留驻戊己校尉城，派人向匈奴南将军通报情况，南将军派二千骑士迎接陈良等，陈良等胁略戊己校尉官吏士卒男女共二千余人北投匈奴。匈奴单于任陈良、终带为乌贲都尉。
又过三年，单于死，其弟乌弃单于咸立为单于，又与王莽和亲。王莽派使者带了很多金宝绸缎送给单于，要求交出陈良、终带等。单于逮捕了陈良、终带、韩玄、任商四人和亲手杀死刀护的芝音及他们的妻子等共二十七人，都押入囚车，交给汉使。到长安后，王莽把这些人都烧杀了。以后王莽又欺骗单于，匈奴与汉的和亲关系断绝。匈奴大举侵扰汉的北部边境，汉在西域的统治也瓦解了。焉耆国靠近匈奴，首先叛漠，杀死都护但钦，王莽不能出兵征讨。
玉凰三年才派五威将王骏、西域都护李崇率戊己校尉郭钦到西域，西域各国都在郊外欢迎，供应粮食等。焉耆王也诈降汉，但却暗地调兵自备。王骏等率领莎车、龟兹等国兵七千余人，分为数部进入焉耆，焉耆设下埋伏截击王骏等，又蛄墨、显垦、鱼题等国兵暗通聂壹，共同袭击王坠等，全部杀掉王坠官兵。衹有戊己校尉郭钦另率一部军队后来才到焉耆。焉耆兵打仗还未回来，郭钦把他们城中的老弱都杀死，退兵回长室。王菱封堑趑为参0胡子。奎塞收拾残余的士卒，退守于龟兹。过了几年，王莽死去，李崇就流落西域，西域与中原王朝断绝了往来。
总计有国家五十。自译长、城长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯、王，都佩带汉朝发给的印绶的，共有三百七十六人。康居、大月氏、安息、扇宾、乌弋等国，都因距漠极远，不在五十国中。这些国如到长安来有所贡献，汉朝则以相当的财物回报，并不统辖他们。
赞曰：汉武帝时，力图制服匈奴。但匈奴胁从西域各国，又联合南羌，构成汉朝的大患。汉武帝就设河西四郡，开玉门关，通于西域，以切断匈奴的右臂，隔开与南羌、月氏的联系。单于失去了西域各国和羌人的支援，从此向远方逃去，沙漠以南没有匈奴的王庭了。
经历文景无为而治，休养生息五代，天下富庶，财力有余，兵马强盛。所以汉武帝能见到犀、象、玳瑁就开建了珠崖等七郡，有感于枸酱、竹杖就开设了烊柯、越隽等郡，听说天马、葡萄就打通了大宛、安息之路。从造以后，明珠、玳瑁、通犀、翠羽等珍宝积满了后宫，蒲梢、龙文、鱼目、汗血各种骏马充满了黄门，大象、狮子、猛犬、鸵鸟成群地游食于苑囿中。远方的珍奇异物自四面而来。于是汉武帝扩大上林苑，开掘昆明池，建千门万户之宫，筑神明通天之台，制甲乙之帐，系随珠和璧，武帝列彩绣之屏风，披翠羽之外衣，依玉饰之几案。武帝住在这裹，设酒池肉林招待四周少数民族客人；表演《巴俞》之舞，都卢、海中《肠极》，鱼龙幻术，化装角抵等戏。还有赏赐送礼，万里供给，军队花费，不计其数。财政不够使用，就国家专卖酒，专营盐铁，铸白金造皮币为钱，征收车船六畜之税。民力屈尽，财用枯竭，再加之荒年歉收，寇盗并起，道路不通，于是武帝命直指使者暴胜之等穿绣衣，持斧铁，到各郡国进行镇压，然后取得胜利。到武帝末年，放弃丫轮台屯田，下了沉痛诏书，这不是仁人圣者所悔悟的事吗！况且通西域的道路上，近的有白龙堆，远的有葱岭，还有身热、头痛、县度等险要地区。淮南王刘安、杜钦、扬雄的议论，都认为这是天地设置来划分区域的，以隔绝内外。《尚书》说“西戎即序”，是说禹在治洪水、划九州之后，把西戎各国划在一定的范围之内，不是靠皇上的威武来让他们进贡的。
西域诸国，各有自己的君长，军队分散力弱，不能统一。虽曾属于匈奴，但与匈奴并不亲密。匈奴能得到他们的马畜毡厨，但不能统率他们进攻或退却。他们与汉朝隔绝，道路遥远，得到他们不算有益，抛弃他们不算损失。汉朝的盛德是我们自己创造的，并不依靠他们得来。所以自光武帝建武以来，西域各国思念汉朝的威德，都愿意内属。衹有小国如鄯善、车师地近匈奴，还受到匈奴的控制。其他大国如莎车、于阗等，数次派使者送质子来汉朝，并希望允准他们属于都护。光武帝考察古今历史，根据当时的形势，采取羁縻政策，不同意派出西域都护，亦遣回各国的质子。虽然大禹划定西戎之区域，周公不收越裳氏之白雉，汉文帝不收千里马，都是古圣贤之美事，但光武帝之所为都兼有此义，没有比遣一做法更高明的了。