一清生而隐宫，貌寺人，无子。博学善权变，尤晓畅边事。羽书旁午，一夕占十疏，悉中机宜。人或訾己，反荐扬之。惟晚与璁、萼异，为所轧，不获以恩礼终。然其才一时无两，或比之姚崇云。
王琼，字德华，太原人。成化二十年进士。授工部主事，进郎中。出治漕河三年，胪其事为志。继者按稽之，不爽毫发，由是以敏练称。改户部，历河南右布政使。正德元年，擢右副都御史督漕运。明年入为户部右侍郎。衡府有赐地，芜不可耕，勒民出租以为常，王反诬民赵贤等侵据。琼往按，夺旁近民地予之，贤等戍边，民多怨者。三年春，廷推吏部侍郎，前后六人，皆不允。最后以琼上，许之。坐任户部时边臣借太仓银未偿，所司奏迟，尚书顾佐夺俸，而琼改南京。已，复改户部。八年进尚书。
琼为人有心计，善钩校。为郎时悉录故牍条例，尽得其敛散盈缩状。及为尚书，益明习国计。边帅请刍糗，则屈指计某仓、某场庤粮草几何；诸郡岁输、边卒岁采秋青几何，曰：“足矣。重索妄也。”人益以琼为才。
十年代陆完为兵部尚书。时四方盗起，将士以首功进秩。琼言：“此嬴秦弊政。行之边方犹可，未有内地而论首功者。今江西、四川妄杀平民千万，纵贼贻祸，皆此议所致。自今内地征讨，惟以荡平为功，不计首级。”从之。帝时远游塞外，经岁不还，近畿盗窃发。琼请于河间设总兵一人，大名、武定各设兵备副使一人，责以平贼，而檄顺天、保定两巡抚，严要害为外防，集辽东、延绥士马于行在，以护军驾。中外恃以无恐。孝丰贼汤麻九反，有司请发兵剿。琼请密敕勘粮都御史许廷光，出不意擒之，无一脱者。四方捷奏上，多推功琼，数受荫赉，累加至少师兼太子太师，子锦衣世千户。及营建乾清宫，又荫锦衣千户者二，宠遇冠诸尚书。十四年，宁王宸濠反。琼请敕南和伯方寿祥督操江兵防南都，南赣巡抚王守仁、湖广巡抚秦金各率所部趋南昌，应天巡抚李充嗣镇京口，淮扬巡抚丛兰扼仪真。奏上，帝意欲亲征，持三日不下。大学士杨廷和趣之，竟下亲征诏，命琼与廷和等居守。先是，琼用王守仁抚南、赣，假便宜提督军务。比宸濠反，书闻，举朝惴惴。琼曰：“诸君勿忧，吾用王伯安赣州，正为今日，贼旦夕擒耳。”未几，果如其言。
琼才高，善结纳。厚事钱宁、江彬等，因得自展，所奏请辄行。其能为功于兵部者，亦彬等力也。陆完败，代为吏部尚书。琼忌彭泽平流贼，声望出己上，构于钱宁，中泽危法。又陷云南巡抚范镛、甘肃巡抚李昆、副使陈九畴于狱，中外多畏琼。而大学士廷和亦以琼所诛赏，多取中旨，不关内阁，弗能堪。明年，世宗入继，言官交劾琼，系都察院狱。琼力讦廷和，帝愈不直琼，下廷臣杂议。坐交结近侍律论死，命戍庄浪。琼复诉年老，改戍绥德。
张璁、桂萼、霍韬用事，以琼与廷和仇，首荐之，不纳。至嘉靖六年有边警，萼力请用琼，不果。帝亦悯琼老病，令还籍为民。御史胡松因劾萼谪外任，其同官周在请宥松，并下诏狱。萼复言琼前攻廷和，故廷臣群起排之。帝乃命复琼尚书待用。明年遂以兵部尚书兼右都御史代王宪督陕西三边军务。土鲁番据哈密，廷议闭关绝其贡，四年矣。至是，其将牙木兰为酋速檀满速儿所疑，率从二千求内属。沙州番人帖木哥、土巴等，素为土鲁番役属者，苦其征求，亦率五千余人入附。番人来寇，连为参将云昌等所败。其引瓦剌寇肃州者，游击彭濬击退之。贼既失援，又数失利，乃献还哈密。求通贡，乞归羁留使臣，而语多谩。琼奏乞抚纳，帝从兵部尚书王时中议，如琼请。霍韬难之，琼再疏请诏还番使，通贡如故。自是西域复定，而北寇常为边患。初入犯庄浪，琼部诸将遮击之，斩数十级。俄由红城子入，杀部饷主簿张文明。明年以数万骑寇宁夏。已又犯灵州，琼督游击梁震等邀斩七十余人。其秋，集诸道精卒三万，按行塞下。寇闻，徙帐远遁。诸军分道出，纵野烧，耀兵而还。
先是，南京给事中邱九仞劾琼，帝慰留之。及璁、萼罢政，诸劾璁、萼党者咸首琼，乃令致仕。俄寝前诏，遣慰谕。会番大掠临洮，琼集兵讨若笼、板尔诸族，焚其巢，斩首三百六十，抚降七十余族。录功，加太子太保。琼在边，戎备甚饬。寇尝入山西得利，逾岁复猎境上，阳欲东，琼令备其西。寇果入，大败之。诸番荡平，西陲益靖。甘肃军民素苦土鲁番侵暴，恐琼去，相率乞守臣奏留。于是巡抚唐泽、巡按胡明善具陈其功，乞如军民请。优诏奖之。