侍郎赵用贤、都御史李世达被讦去位，朝论多咎大学士王锡爵。攀龙上疏曰：
近见朝宁之上，善类摈斥一空。大臣则孙鑨、李世达、赵用贤去矣，小臣则赵南星、陈泰来、顾允成、薛敷教、张纳陛、于孔兼、贾岩斥矣。迩者李祯、曾乾亨复不安其位而乞去矣，选郎孟化鲤又以推用言官张栋，空署而逐矣。
夫天地生才甚难，国家需才甚亟，废斥如此，后将焉继。致使正人扼腕，曲士弹冠，世道人心何可胜慨！且今陛下朝讲久辍，廷臣不获望见颜色。天言传布，虽曰圣裁，隐伏之中，莫测所以。故中外群言，不曰：“辅臣欲除不附己”，则曰“近侍不利用正人”。陛下深居九重，亦曾有以诸臣贤否陈于左右；而陛下于诸臣，亦尝一思其得罪之故乎？果以为皆由圣怒，则诸臣自孟化鲤而外，未闻忤旨，何以皆罢斥？即使批鳞逆耳，如董基等，陛下已尝收录，何独于诸臣不然？臣恐陛下有祛邪之果断，而左右反借以行媢嫉之私；陛下有容言之盛心，而臣工反遗以拒谏诤之诮。传之四海，垂诸史册，为圣德累不小。
辅臣王锡爵等，迹其自待，若愈于张居正、申时行，察其用心，何以异于五十步笑百步？即如诸臣罢斥，果以为当然，则是非邪正，恒人能辨，何忍坐视至尊之过举，得毋内泄其私愤，而利于斥逐之尽乎？末力诋郑材、杨应宿谗谄宜黜。应宿亦疏讦攀龙，语极妄诞。疏并下部院，议请薄罚两臣，稍示惩创。帝不许，镌应宿二秩，谪攀龙揭阳添注典史。御史吴弘济等论救，并获谴。攀龙之官七月，以事归。寻遭亲丧，遂不出，家居垂三十年。言者屡荐，帝悉不省。
熹宗立，起光禄丞。天启元年进少卿。明年四月，疏劾戚畹郑养性，言：“张差梃击实养性父国泰主谋。今人言籍籍，咸疑养***关奸宄，别怀异谋，积疑不解，当思善全之术。至刘保谋逆，中官卢受主之，刘于简狱词具在。受本郑氏私人，而李如桢一家交关郑氏，计陷名将，失地丧师。于简原供，明言李永芳约如桢内应。若崔文升素为郑氏腹心，知先帝症虚，故用泄药，罪在不赦。陛下仅行斥逐，而文升犹潜住都城。宜勒养性还故里，急正如桢、文升典刑，用章国法。”疏入，责攀龙多言，然卒遣养性还籍。
孙慎行以“红丸”事攻旧辅方从哲，下廷议。攀龙引《春秋》首恶之诛，归狱从哲。给事中王志道为从哲解，攀龙遗书切责之。寻改太常少卿，疏陈务学之要，因言：“从哲之罪非止红丸，其最大者在交结郑国泰。国泰父子所以谋危先帝者不一，始以张差之梃，继以美姝之进，终以文升之药，而从哲实左右之。力扶其为郑氏者，力锄其不为郑氏者；一时人心若狂，但知郑氏，不知东宫。此贼臣也，讨贼则为陛下之孝。而说者乃曰‘为先帝隐讳则为孝’，此大乱之道也。陛下念圣母则宣选侍之罪，念皇考则隆选侍之恩，仁之至义之尽也，而说者乃曰‘为圣母隐讳则为孝’。明如圣谕，目为假托；忠如杨涟，谤为居功。人臣避居功，甘居罪，君父有急，袖手旁观，此大乱之道也。惑于其说，孝也不知其为孝，不孝也以为大孝；忠也不知其为忠，不忠也以为大忠。忠孝皆可变乱，何事不可妄为？故从哲、养性不容不讨，奈何犹令居辇毂下！”时从哲辈奥援甚固，摘疏中“不孝”语激帝怒，将加严谴。叶向高力救，乃夺禄一年。旋改大理少卿。邹元标建书院，攀龙与焉。元标被攻，攀龙请与同罢，诏留之。进太仆卿，擢刑部右侍郎。
四年八月，拜左都御史。杨涟等群击魏忠贤，势已不两立。及向高去国，魏广微日导忠贤为恶，而攀龙为赵南星门生，并居要地。御史崔呈秀按淮、扬还，攀龙发其秽状，南星议戍之。呈秀窘，急走忠贤所，乞为义儿，遂摭谢应祥事，谓攀龙党南星。严旨诘责，攀龙遽引罪去。顷之，南京御史游凤翔出为知府，讦攀龙挟私排挤。诏复凤翔故官，削攀龙籍。呈秀憾不已，必欲杀之，窜名李实劾周起元疏中，遣缇骑往逮。攀龙晨谒宋儒杨龟山祠，以文告之。归与二门生一弟饮后园池上，闻周顺昌已就逮，笑曰：“吾视死如归，今果然矣。”入与夫人语，如平时。出，书二纸告二孙曰：“明日以付官校。”因遣之出，扃户。移时诸子排户入，一灯荧然，则已衣冠自沈于池矣。发所封纸，乃遗表也，云：“臣虽削夺，旧为大臣，大臣受辱则辱国。谨北向叩头，从屈平之遗则。”复别门人华允诚书云：“一生学问，至此亦少得力。”时年六十五。远近闻其死，莫不伤之。