五月，熊文灿所抚贼张献忠反谷城，罗汝才等九营皆反。八月，傅宗龙抵京，嗣昌解部务，还内阁。未几，罗犭英山败书闻。帝大惊，诏逮文灿。特旨命嗣昌督师，赐尚方剑，以便宜诛赏。九月朔，召见平台。嗣昌曰：“君言不宿于家，臣朝受命，夕启行，军资甲仗望敕所司遄发。”帝悦，曰：“卿能如此，朕复何忧。”翊日，赐白金百、大红絺丝四表里、斗牛衣一、赏功银四万、银牌千五百、币帛千。嗣昌条七事以献，悉报可。四日召见赐宴，手觞三爵，御制赠行诗一章。嗣昌跪诵，拜且泣。越二日，陛辞，赐膳。二十九日抵襄阳，入文灿军。文灿就逮，嗣昌犹为疏辩云。
十月朔，嗣昌大誓三军，督理中官刘元斌，湖广巡抚方孔召，总兵官左良玉、陈洪范等毕会。贼贺一龙等掠叶，围沈丘，焚项城之郛，寇光山。副将张琮、刁明忠率京军逾山行九十里，及其巢。先驱射贼，殪绛袍而驰者二人，追奔四十里，斩首千七百五十。嗣昌称诏颁赐。十一月，兴世王王国宁以众千人来归，受之于襄阳，处其妻子樊城。表良玉平贼将军。诸将积骄玩，无斗志。献忠、罗汝才、惠登相等八营遁郧阳、兴安山间，掠南漳、谷城、房、竹山、竹溪。嗣昌鞭刁明忠，斩监军佥事殷大白以徇。檄巡抚方孔召遣杨世恩、罗万邦剿汝才、登相，全军覆于香油坪。嗣昌劾逮孔召，奏辟永州推官万元吉为军前监纪，从之。
当是时，李自成潜伏陕右，贺一龙、左金王等四营跳梁汉东，嗣昌专剿献忠。献忠屡败于兴安，求抚，不许。其党托天王常国安、金翅鹏刘希原来降，献忠走入川，良玉追之。嗣昌牒令还，良玉不从。十三年二月七日，与陕西副将贺人龙、李国奇夹击献忠于玛瑙山，大破之，斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。其党扫地王曹威等授首，十反王杨友贤率众降。是月也，帝念嗣昌，发银万两犒师，赐斗牛衣、良马、金鞍各二。使者甫出国门，而玛瑙山之捷至，大悦，再发银五万，币帛千犒师。论功，加太子少保。而湖广将张应元、汪之凤败贼水石坝，获其军师。四川将张令、方国安败之千江河。李国奇、贺人龙等败之寒溪寺、盐井。川、陕、湖广诸将毕集，复连败之黄墩、木瓜溪，军声大振。汝才、登相求抚，献忠持之，敛兵南漳、远安间，杀安抚官姚宗中，走大宁、大昌，犯巫山，为川中患。献忠遁兴安、平利山中，良玉围而不攻，贼得收散亡，由兴安、房县走白羊山而西，与汝才等合。嗣昌以群贼合，其势复张，乃由襄阳赴夷陵，扼其要害。帝念嗣昌行间劳苦，赐敕发赏功银万，赐鞍马二。罢郧阳抚治王鳌永，诏废将猛如虎军前立功。黄得功、宋纪大破贼商城，贺一龙五大部降而复叛。郑嘉栋、贺人龙大破汝才、登相开县。汝才偕小秦王东奔，登相越开县而西，自是二贼始分。
当是时，诸部士马居山谷，罹炎暑瘴毒，物故十二三。京兵之在荆门、云南兵之在简坪、湖广兵之在马蝗坡者，久屯思归，夜亡多。关河大旱，人相食，土寇蜂起，陕西窦开远、河南李际遇为之魁，饥民从之，所在告警。嗣昌以闻。帝发帑金五万，营医药，责诸将进兵。而陕之长武，川之新宁、大竹，湖广之罗田又相继报陷。嗣昌乃下招抚令，为谕帖万纸，散之贼中。七月，监军孔贞会等大破汝才丰邑坪。其党混世王、小秦王率其下降，贼魁整十万及登相、王光恩亦相继降，于是群贼尽萃于蜀中。嗣昌遂入川，以八月泛舟上，谓川地厄塞，诸军合而蹙之，可尽殄。而人龙以秦师自开县噪而西归，应元等败绩于夔之土地岭，献忠势复张，汝才与之合。闻督师西，遂急趋大昌，犯观音岩，守将邵仲光不能御，遂突净壁，陷大昌。嗣昌斩仲光，劾逮四川巡抚邵捷春。贼遂渡河至通江，嗣昌至万县。贼攻巴州不下，嗣昌至梁山，檄诸将分击。贼已陷剑州，趋保宁，将由间道入汉中。赵光远、贺人龙拒之，贼乃转掠，陷梓潼、昭化，抵绵州，将趋成都。十一月，嗣昌至重庆。贼攻罗江，不克，走绵竹。嗣昌至顺庆，诸将不会师。贼转掠至汉州，去中江百里，守将方国安避之去，贼遂纵掠什邡、绵竹、安县、德阳、金堂间，所至空城而遁，全蜀大震。贼遂由水道下简州、资阳。嗣昌征诸将合击，皆退缩。屡征良玉兵，又不至。贼遂陷荣昌、永川。十二月，陷泸州。
自贼再入川，诸将无一邀击者。嗣昌虽屡檄，令不行。其在重庆也，下令赦汝才罪，降则授官，惟献忠不赦，擒斩者赉万金，爵侯。翌日，自堂皇至庖湢，遍题“有斩督师献者，赉白金三钱”，嗣昌骇愕，疑左右皆贼，勒三日进兵。会雨雪道断，复戒期。三檄人龙，不奉令。初，嗣昌表良玉平贼将军，良玉浸骄，欲贵人龙以抗之。既以玛瑙山功不果，人龙愠，反以情告良玉，良玉亦愠，语载良玉、人龙传。