十一年二月，起兵部左侍郎。其冬，尚书杨嗣昌言边关戒严，甡及添注侍郎惠世杨久不至，请改推。帝怒，落职闲住。十三年冬起故官，明年命协理戎政。帝尝问京营军何以使练者尽精，汰者不哗，甡对曰：“京营边勇营万二千专练骑射，壮丁二万专练火器，廪给厚而技与散兵无异。宜行分练法，技精者，散兵拔为边勇，否则边勇降为散兵，壮丁亦然。老弱者汰补，革弊当以渐，不可使知有汰兵意。”帝然之。又问别立战营，能得堪战者五万否，甡对：“京营兵合堪战。承平日久，发兵剿贼，辄沿途雇充。将领利月饷，游民利剽兑攵，归营则本军复充伍。今练兵法要在选将，有战将自有战兵，五万非难。但法忌纷更，不必别立战营也。”帝顾兵部尚书陈新甲，令速选将，而谕甡具疏以闻。赐果饵，拜谢出。
十五年六月，擢礼部尚书兼东阁大学士。周延儒再相，冯铨力为多，延儒许复其冠带。铨果以捐资振饥属抚按题叙，延儒拟优旨下户部。公议大沸，延儒患之。冯元飙为甡谋，说延儒引甡共为铨地，延儒默援之，甡遂得柄用。及延儒语铨事，甡唯唯，退召户部尚书傅淑训，告以逆案不可翻，寝其疏不覆。延儒始悟为甡绐。延儒欲起张捷为南京右都御史，甡力尼之。甡居江北，延儒居江南，各树党。延儒引用锦衣都督骆养性，甡持不可。后帝论诸司弊窦，甡言锦衣尤甚，延儒亦言缇骑之害，帝并纳之。
十六年三月，帝以襄阳、荆州、承天连陷，召对廷臣，陨涕谓甡曰：“卿向历岩疆，可往督湖广师。”甡具疏请得精兵三万，自金陵趋武昌，扼贼南下。帝方念湖北，览疏不悦，留中。甡请面对，帝御昭文阁，谕以所需兵多，猝难集。南京隔远，不必退守。甡奏：“左良玉跋扈甚，督师嗣昌九檄征兵，一旅不发。臣不如嗣昌，而良玉踞江、汉甚于曩时，臣节制不行，徒损威重。南京从襄阳顺流下，窥伺甚易，宜兼顾，非退守。”大学士陈演言：“督师出，则督、抚兵皆其兵。”甡言：“臣请兵，正为督、抚无兵耳。使臣束手待贼，事机一失，有不忍言者。”帝乃令兵部速议发兵。尚书张国维请以总兵唐通、马科及京营兵共一万畀甡，又言此兵方北征，俟敌退始可调。帝命姑俟之。甡屡请，帝曰：“徐之，敌退兵自集，卿独往何益？”逾月，延儒出督师，朝受命，夕启行。蒋德璟谓倪元璐曰：“上欲吴公速行，缓言相慰者，试之耳，观首辅疾趋可见。”甡卒迟回不肯行。部所拨唐通兵，演又请留，云关门不可无备。甡不得已，以五月辞朝。先一日出劳从骑，帝犹命中官赐银牌给赏，越宿忽下诏责其逗遛，命辍行入直。甡惶恐，两疏引罪，遂许致仕。既行，演及骆养***构之，帝益怒。至七月，亲鞫吴昌时，作色曰：“两辅臣负朕，朕待延儒厚，乃纳贿行私，罔知国法。命甡督师，百方延缓，为委卸地。延儒被纠，甡何独无？”既而曰：“朕虽言，终必无纠者，锦衣卫可宣甡候旨。”甡入都，敕法司议罪。十一月，遣戍金齿。南京兵部尚书史可法驰疏救，不从。
明年，行次南康，闻都城变。未几，福王立于南京，赦还，复故秩。吏部尚书张慎言议召用甡，为勋臣刘孔昭等所阻。国变后，久之，卒于家。
赞曰：明季士大夫问钱谷不知，问甲兵不知，于是嗣昌得以才显。然迄无成功者，得非功罪淆于爱憎，机宜失于遥制故耶？吴甡按山右有声，及为相，遂不能有为。进不以正，其能正邦乎？抑时势实难，非命世材，固罔知攸济也。