三年，吕公著告老，宣仁后欲留之京师。手札密访至于四五，超拜大防尚书左仆射兼门下侍郎，提举修《神宗实录》。大防见哲宗年益壮，日以进学为急，请敕讲读官取仁宗迩英御书解释上之，置于坐右。又摭乾兴以来四十一事足以为劝戒者，分上下篇，标曰《仁祖圣学》，使人主有欣慕不足之意。
哲宗御迩英阁，召宰执、讲读官读《宝训》，至"汉武帝籍南山提封为上林苑，仁宗曰：'山泽之利当与众共之，何用此也。'丁度曰：'臣事陛下二十年，每奉德音，未始不及于忧勤，此盖祖宗家法尔。'"大防因推广祖宗家法以进，曰："自三代以后，唯本朝百二十年中外无事，盖由祖宗所立家法最善，臣请举其略。自古人主事母后，朝见有时，如汉武帝五日一朝长乐宫；祖宗以来事母后，皆朝夕见，此事亲之法也。前代大长公主用臣妾之礼；本朝必先致恭，仁宗以姪事姑之礼见献穆大长公主，此事长之法也。前代宫闱多不肃，宫人或与廷臣相见，唐入阁图有昭容位；本朝宫禁严密，内外整肃，此治内之法也。前代外戚多预政事，常致败乱；本朝母后之族皆不预，此待外戚之法也。前代宫室多尚华侈；本朝宫殿止用赤白，此尚俭之法也。前代人君虽在宫禁，出舆入辇；祖宗皆步自内庭，出御后殿，岂乏人力哉，亦欲涉历广庭，稍冒寒暑，此勤身之法也。前代人主，在禁中冠服苟简；祖宗以来，燕居必以礼，窃闻陛下昨郊礼毕，具礼谢太皇太后，此尚礼之法也。前代多深于用刑，大者诛戮，小者远窜；惟本朝用法最轻，臣下有罪，止于罢黜，此宽仁之法也。至于虚己纳谏，不好畋猎，不尚玩好，不用玉器，不贵异味，此皆祖宗家法，所以致太平者。陛下不须远法前代，但尽行家法，足以为天下。"哲宗甚然之。
大防朴厚惷直，不植党朋，与范纯仁并位，同心戮力，以相王室。立朝挺挺，进退百官，不可干以私，不市恩嫁怨以邀声誉，凡八年，始终如一。
恳乞避位，宣仁后曰："上方富于春秋，公未可即去，少须岁月，吾亦就东朝矣。"未果而后崩。为山陵使，复命以观文殿大学士、左光禄大夫知颍昌府。寻改永兴军，使便其乡社。入辞，哲宗劳慰甚渥，曰："卿暂归故乡，行即召矣。"未几，左正言上官均论其隳坏役法，右正言张商英、御史周秩、刘拯相继攻之，夺学士，知随州，贬秘书监，分司南京，居郢州。言者又以修《神宗实录》直书其事为诬诋，徙安州。
兄大忠自渭入对，哲宗询大防安否，且曰："执政欲迁诸岭南，朕独令处安陆，为朕寄声问之。大防朴直，为人所卖，三二年可复相见也。"大忠泄其语于章惇，惇惧，绳之愈力。绍圣四年，遂贬舒州团练副使，安置循州。至虔州信丰而病，语其子景山曰："吾不复南矣！吾死汝归，吕氏尚有遗种。"遂薨，年七十一。大忠请归葬，许之。
大防身长七尺，眉目秀发，声音如钟。自少持重，无嗜好，过市不左右游目，燕居如对宾客。每朝会，威仪翼如，神宗常目送之。与大忠及弟大临同居，相切磋论道考礼，冠昏丧祭，一本于古，关中言《礼》学者推吕氏。尝为《乡约》曰："凡同约者，德业相劝，过失相规，礼俗相交，患难相恤，有善则书于籍，有过若违约者亦书之，三犯而行罚，不悛者绝之。"
徽宗即位，复其官。高宗绍兴初，又复大学士，赠太师、宣国公，谥曰正愍。
大忠字进伯。登第，为华阴尉、晋城令。韩绛宣抚陕西，以大忠提举永兴路义勇。改秘书丞，检详枢密院吏、兵房文字。令条义勇利害。大忠言："养兵猥众，国用日屈，汉之屯田，唐之府兵，善法也。弓箭手近于屯田，义勇近于府兵，择用一焉，兵屯可省矣。"为签书定国军判官。
熙宁中，王安石议遣使诸道，立缘边封沟，大忠与范育被命，俱辞行。大忠陈五不可，以为怀抚外国，恩信不洽，必致生患。罢不遣。令与刘忱使契丹，议代北地，会遭父丧。起复，知代州。契丹使萧素、梁颍至代，设次，据主席，大忠与之争，乃移次于长城北。换西上阁门使、知石州。大忠数与素、颍会，凡议，屡以理折之，素、颍稍屈。已而复使萧禧来求代北地，神宗召执政与大忠、忱议，将从其请。大忠曰："彼遣一使来，即与地五百里，若使魏王英弼来求关南，则何如？"神宗曰："卿是何言也。"对曰："陛下既以臣言为不然，恐不可启其渐。"忱曰："大忠之言，社稷大计，愿陛下熟思之。"执政知不可夺，议卒不决，罢忱还三司，大忠亦终丧制。其后竟以分水岭为界焉。