几个月后，薛宣替代张禹任丞相，封为高阳侯，食邑一千户。薛宣任命赵贡的两个儿子为丞相史。趟贡，是赵广汉兄长的儿子，做官也有能干的名声。薛宣任丞相，府裹受理诉讼惯例是不足一万钱的不予移送文书，后人都遵循采用薛侯的先例。然而属吏指责他烦杂细碎没有要点，不能称为贤明。当时天子喜欢博学的儒士，薛宣的经学又很浅薄，皇上也轻视他。
过了很久，广汉郡的盗贼成群地兴起，丞相御史派遣掾史追逐搜捕不能平定。皇上就任命河东都尉趟护为广汉太守，用治军的法令来处理事务。几个月后，斩杀了他们的大帅郑躬，降服几千人，才平定下来。适逢邛成太后驾崩，丧事很匆促，官吏收取赋税来急速办理。过后皇上听说了这件事，用它来责备丞相御史，就下诏罢免薛宣说：“你身为丞相，任职六年，但忠诚孝顺的行为，表率百官的举动，我没有听说过。我既是不圣明，灾变怪异屡次出现，粮食连年没有收成，仓库虚空，百姓闸饥荒，流亡离散在道路上，由于疾病瘟疫而死的人要用万来计数，甚至到了人吃人的地步，强盗小偷一齐兴起，众多的职位空缺废弃，这是我没有德行而且辅佐之臣不称职的缘故。从前广汉郡的众多盗贼横暴恣肆，残害官吏百姓，我为这件事感到悲痛哀伤，屡次询问你，你的回答总是不符合事实。西州阻隔断绝，几乎不成一个郡。三辅收取赋税没有限度，残酷的官吏相互勾结干坏事，侵犯骚扰百姓，命令你去案察检验，你却又没有想要获得事情真实情况的意图。九卿以下，都承奉你的意旨行事，一齐犯了欺骗的罪名，遇错是在你的身上。有司依法弹劾你任职松懈怠慢，开启了欺骗之路，损害削弱了风俗教化，无法作天下的表率。我不忍心把你送到法官那里，你交上丞相高阳侯的印信，免职回家。”
当初，薛宣任丞相，而翟方进任司直。薛宣知道左进是有名的儒者，有宰相的才干，就和他结交十分深厚。后来方进竟然替代他当了丞相，感念莲宣往日的恩德，盐宣免职两年后，方进举荐说薛宣明白通晓法制条文，熟悉国家的各种制度，先前所犯的遇错微小，可以再次提拔任用。皇上征召产亘，又封爵直腿昼，外加特进的宠封，地位次于国师安昌侯，任给事中，兼管尚书的事务。蓝宣再次受到敬重。参预政事几年，后来由于与定陵侯淳于长友善而坐罪，免职回家。
当初，薛宣有两个弟弟，薛明、薛修。薛明官至南阳太守。薛修历任郡守、京兆尹、少府，擅长于人与人之间的交往，受到乡里的称赞。后母长期随薛修在官任上。薛宣当丞相时，薛修任堕茎令，萨宣迎接后母，薛修不肯送走。后母生病去世，薛修辞去官职守丧。薛宣对薛修说，三年的守丧很少有能做到的，兄弟相互驳斥，意见不合，薛修于是守完丧期，因此兄弟不和睦。
过了很久，哀帝刚刚登上王位，博士申咸任给事中，也是东海人，诽谤说薛宣不供养母亲，母亲死后不穿丧服，骨肉之情淡薄，先前由于不忠不孝免官，不应该再次封为列侯留在朝廷官署中。整宣的儿子壁迟任右曹侍郎，屡次听到他的话，就贿赂门客杨明，想要让他毁坏申咸面容，使他不能担任官职。恰好司隶空缺，薛况担心申盛会当司隶，就命杨明在宫门之外拦路砍击申戚，砍断了他的鼻子嘴唇，在身上也有八处创伤。
事情交给有司处理，御史中丞众等人奏道：“薛况是朝中大臣，父亲是原来的宰相，两次封为列侯，不相互告诫，秉承教化，而骨肉之间相互怀疑，疑心申咸听了薛修的话来诽谤薛宣。申咸所说的都是薛宣做过的事，是大家所共同看到的，朝廷所应该听到的。薛况知道申咸是给事中，担心他当了司隶后上奏检举薛宣，就公然命令握塱等逼近宫殿，在大路人群裹拦路砍伤近臣，想要用来隔开阻塞朝廷的听觉视觉，堵住断绝议论的途径。薛况凶暴狡诈没有什么可以让他害怕忌惮的，人民喧哗，流播四方，这和普通百姓因为怨恨愤怒而相争打架的不同。我们听说尊敬近臣，就是亲近主上。按照礼法，过君主的大门要下车，见君主所乘路车的马要手抚车前横木，君主的牲畜尚且还要尊敬它们。按《春秋》的大义，本意不好而成功，不能逃避诛罚，冒犯皇上这种行为的开端不可以助长。薛况是首恶分子，扰塱亲手伤人，后果与本意都很恶劣，都是大不敬。杨明应当从重定罪，和薛况都在闹市处死，陈尸示众。”廷尉直认为：“法律上说‘打架用刀砍伤了人，判处完刑和城旦的刑罚，伤人者罪加一等，和策划的人同等罪名。’皇帝的文告命令不要由于诽谤欺骗而形成罪名。古书上说：‘不用道义对待人而被殴伤的人，和殴伤人的人罪行相等，因为痛恨他不正直。’申咸和薛修非常友好，而屡次宣扬薛宣的罪过，流布传播，很不合宜，不能说是正直。薛况因为父亲的缘故伤害申咸，计策已经定下来，后来听说安排任司隶的人选，就依照先前的谋划而催促杨明，不是因为担心申咸任司隶所以设下计谋。本是相争私下发生了变故，虽然是在掖门外大路上砍伤申咸，与普通百姓相争打架没有什么不同。杀人的被处死，伤人的被判刑，是古今通行的道理，三代也不能改变。孔子说：‘一定要辨正名分。’名分不正，就会造成刑罚不适中，刑罚不适中，百姓就不知该怎么做。现在把薛况作为首恶分子，杨明亲手伤人是大不敬，就使公私没有差别。《春秋》的大义，是推究本意来定下罪名。追究根源，薛况由于父亲被诽谤而发泄愤怒，没有其他的大罪过。却要加上诋毁欺骗之辞，集合小的过错来促成大辟之罪，使人陷入死刑，违背圣明的诏令，恐怕不是法律的本意，不可以实行。圣明的君主不由于发怒而加重刑罚。杨明应当判处伤害人不直，薛况和谋划的人都降低爵位，判处完刑和城旦的刑罚。”皇上拿这件事来询问公卿大臣。丞相孔光、大司空师丹认为中丞的意见是对的，从将军以下到博士议郎都认为廷尉是正确的。薛况最后减去一等罪名，调到敦煌。薛宣坐罪，免职为平民，回到原来的郡县，在家裹去世。
薛宣的儿子薛惠也做到二千石官。当初薛惠任彭城令，薛宣从临淮调到陈留，经过他的属县，看到桥梁邮亭没有整修。薛宣心裹知道薛惠缺乏才干，就留在彭城几天，巡视官舍，处理安置杂用的器皿，察看园中蔬菜，始终不拿官吏的职责来考问薛惠。薛惠自己知道治理彭城县不合薛宣的心意，就派遣门下掾送薛宣到陈留，让他进府求见，以自己的名义来询问薛宣不用官吏的职责教诲告诫薛惠的意图。薛宣笑着说：“做官的方法是把法令作为老师，可以询问而得知。至于有能力做到与没有能力做到，各有自己的资质才能，怎么能够学呢？”众人传播宣扬，认为薛宣的话是对的。