刘毅，字希乐，彭城沛人也。曾祖距，广陵相。叔父镇，左光禄大夫。毅少有 大志，不修家人产业，仕为州从事，桓弘以为中兵参军属。桓玄篡位，毅与刘裕、 何无忌、魏咏之等起义兵，密谋讨玄，毅讨徐州刺史桓修于京口、青州刺史桓弘于 广陵。裕率毅等至竹里，玄使其将皇甫敷、吴甫之北距义军，遇之于江乘，临阵斩 甫之，进至罗落桥，又斩敷首。玄大惧，使桓谦、何澹之屯覆舟山。毅等军至蒋山， 裕使羸弱登山，多张旗帜，玄不之测，益以危惧。谦等士卒多北府人，素慑伏裕， 莫敢出斗。裕与毅等分为数队，进突谦阵，皆殊死战，无不一当百。时东北风急， 义军放火，烟尘张天，鼓噪之音震骇京邑，谦等诸军一时奔散。玄既西走，裕以毅 为冠军将军、青州刺史，与何无忌、刘道规蹑玄。玄逼帝及琅邪王西上，毅与道规 及下邳太守孟怀玉等追及玄，战于峥嵘洲。毅乘风纵火。尽锐争先，玄众大溃，烧 辎重夜走。玄将郭铨、刘雅等袭陷寻阳，毅遣武威将军刘怀肃讨平之。
及玄死，桓振、桓谦复聚众距毅于灵溪。玄将冯该以兵会振，毅进击，为振所 败，退次寻阳，坐免官，寻原之。刘裕命何无忌受毅节度，无忌以督摄为烦，辄便 解统。毅疾无忌专擅，免其琅邪内史，以辅国将军摄军事，无忌遂与毅不平。毅唯 自引咎，时论韪之。毅复与道规发寻阳。桓亮自号江州刺史，遣刘敬宣击走之。毅 军次夏口。时振党冯该戍大岸，孟山图据鲁城，桓山客守偃月垒，众合万人，连舰 二岸，水陆相援。毅督众军进讨，未至复口，遇风飘没千余人。毅与刘怀肃、索邈 等攻鲁城，道规攻偃月垒，何无忌与檀祗列舰于中流，以防越逸。毅躬贯甲胄，陵 城半日而二垒俱溃，生擒山客，而冯该遁走。毅进平巴陵。以毅为使持节、兖州刺 史，将军如故。毅号令严整，所经墟邑，百姓安悦。南阳太守鲁宗之起义，袭襄阳， 破桓蔚。毅等诸军次江陵之马头。振拥乘舆，出营江津。宗之又破伪将温楷，振自 击宗之。毅因率无忌、道规等诸军破冯该于豫章口，推锋而进，遂入江陵。振闻城 陷，与谦北走，乘舆反正。毅执玄党卞范之、羊僧寿、夏侯崇之、桓道恭等，皆斩 之。桓振复与苻宏自郧城袭陷江陵，与刘怀肃相持。毅遣部将击振，杀之，并斩伪 辅将军桓珍。毅又攻拔迁陵，斩玄太守刘叔祖于临幛。其余拥众假号以十数，皆讨 平之。二州既平，以毅为抚军将军。时刁预等作乱，屯于湘中，毅遣将分讨，皆灭 之。
初，毅丁忧在家，及义旗初兴，遂墨绖从事。至是，军役渐宁，上表乞还京口， 以终丧礼，曰：“弘道为国者，理尽于仁孝。诉穷归天者，莫甚于丧亲。但臣凡庸， 本无感概，不能陨越，故其宜耳。往年国难滔天，故志竭愚忠，腼然苟存。去春鸾 驾回轸，而狂狡未灭，虽奸凶时枭，余烬窜伏，威怀寡方，文武劳弊，微情未申， 顾景悲愤。今皇威遐肃，海内清荡，臣穷毒艰秽，亦已具于圣听。兼羸患滋甚，众 疾互动，如今寝顿无复人理。臣之情也，本不甘生；语其事也，亦可以没。乞赐余 骸，终其丘坟，庶几忠孝之道获宥于圣世。”不许。诏以毅为都督豫州扬州之淮南 历阳庐江安丰堂邑五郡诸军事、豫州刺史，持节、将军、常侍如故，本府文武悉令 西属。以匡复功，封南平郡开国公，兼都督宣城军事，给鼓吹一部。梁州刺史刘稚 反，毅遣将讨擒之。初，桓玄于南州起斋，悉画盘龙于其上，号为盘龙斋。毅小字 盘龙，至是，遂居之。俄进拜卫将军、开府仪同三司。
及何无忌为卢循所败，贼军乘胜而进，朝廷震骇。毅具舟船讨之，将发，而疾 笃，内外失色。朝议欲奉乘舆北就中军刘裕，会毅疾瘳，将率军南征，裕与毅书曰： “吾往与妖贼战，晓其变态。今修船垂毕，将居前扑之。克平之日，上流之任皆以 相委。”又遣毅从弟籓往止之。毅大怒，谓籓曰：“我以一时之功相推耳，汝便谓 我不及刘裕也！”投书于地。遂以舟师二万发姑孰。徐道覆闻毅将至建邺，报卢循 曰：“刘毅兵重，成败击此一战，宜并力距之。”循乃引兵发巴陵，与道覆连旗而 下。毅次于桑落洲，与贼战，败绩，弃船，以数百人步走，余众皆为贼所虏，辎重 盈积，皆弃之。毅走，经涉蛮晋，饥困死亡，至得十二三。参军羊邃竭力营护之， 仅而获免。刘裕深慰勉之，复其本职。毅乃以邃为谘议参军。